综述：ROS与铁死亡、铜死亡及PANoptosis在肝癌中的交互作用机制及治疗策略

本综述深入探讨了活性氧（ROS）与铁死亡（ferroptosis）、铜死亡（cuproptosis）及PANoptosis在肝细胞癌（HCC）中的交互作用，揭示了金属代谢失衡（铁/铜）通过ROS调控细胞死亡的关键机制，为靶向治疗提供了新思路。文章系统梳理了ROS作为核心信号枢纽的阈值调控策略，并展望了联合疗法（如铁死亡诱导剂联合免疫治疗）的临床转化潜力。

　　

ROS与细胞死亡程序的交响：肝癌治疗新视角

ROS产生与抗氧化防御机制

活性氧（ROS）包括超氧阴离子（O₂^?）、过氧化氢（H₂O₂）和羟基自由基（•OH），其动态平衡对细胞命运至关重要。肝脏作为代谢中枢，线粒体电子泄漏和炎症反应是ROS的主要内源性来源，而铁/铜代谢紊乱会进一步加剧氧化应激（OS）。

铁死亡：铁依赖的致命舞蹈

当GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）失活，铁过载通过芬顿反应催化脂质过氧化（LPO），引发铁死亡。肝癌中异常的铁蛋白自噬和转铁蛋白受体（TFRC）高表达，使肿瘤细胞对铁死亡敏感。有趣的是，铁螯合剂（如去铁胺）与索拉非尼联用可增强抗肿瘤效果。

铜死亡：线粒体的金属陷阱

铜离子（Cu²⁺）直接结合三羧酸循环（TCA）中的硫辛酰化蛋白（如DLAT），导致毒性聚集和能量崩溃。肝癌患者的血清铜蓝蛋白（CP）水平升高，提示铜死亡通路可能成为生物标志物。靶向铜离子载体（如Elesclomol）已在小鼠模型中显示抑癌活性。

PANoptosis：死亡程序的终极融合

这种新型死亡模式整合了凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）的特征。Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）和RIPK3等分子可同时激活多条通路，形成“死亡复合体”，其与ROS的交叉调控为肝癌免疫治疗提供了新靶点。

治疗策略：从实验室到临床

基于ROS阈值理论，联合铁死亡诱导剂（如Erastin）与PD-1抑制剂可协同增强T细胞抗肿瘤活性。铜螯合剂（四硫钼酸盐）联合放疗则通过降低抗氧化能力提升疗效。未来需在类器官模型中验证这些策略的转化价值。

结语

ROS如同细胞死亡交响乐的指挥家，协调铁死亡、铜死亡与PANoptosis的复杂乐章。理解这些通路的交互网络，将推动肝癌精准医疗进入“多靶点共治”的新时代。