综述：热休克蛋白70（Hsp70）作为实体肿瘤免疫治疗的靶点

本综述系统阐述了Hsp70在肿瘤发生发展中的双重角色——既是维持蛋白质稳态（proteostasis）的分子伴侣，又是实体瘤免疫治疗的理想靶点。作者团队聚焦Hsp70的膜表达形式（mHsp70）及其免疫调控功能，全面评述了靶向干预策略（包括单抗、CAR-T、NK细胞激活肽等）和液体活检应用（Hsp70-exo ELISA），为肿瘤免疫治疗提供了新视角。

　　

引言

热休克蛋白70（Hsp70）作为高度保守的分子伴侣，在应激条件下通过稳定错误折叠蛋白、抑制凋亡通路（如Bax/Apaf-1）维持细胞稳态。恶性肿瘤巧妙劫持了这一机制——Hsp70在多种实体瘤（结肠癌48-68%、肺癌60%等）中异常高表达，并通过膜定位（mHsp70）和分泌形式（eHsp70）参与免疫逃逸。这种肿瘤特异性表达模式使其成为极具潜力的治疗靶点和液态活检标志物。

胞内Hsp70的肿瘤特异性调控

与正常细胞不同，肿瘤细胞中Hsp70的ATP酶循环被癌基因（如MYC、RAS）持续激活，通过稳定致癌蛋白（如突变型p53）和激活PI3K/AKT等通路促进生存。值得注意的是，肿瘤特异性异构体HSPA1A的3'UTR缩短导致mRNA稳定性增加，使其在缺氧、放疗等应激下仍维持高表达。

膜Hsp70的免疫调控网络

mHsp70通过两种独特机制激活NK细胞：①作为危险信号（DAMP）结合CD94/NKG2C受体触发颗粒酶B/穿孔素途径；②被cmHsp70.1单抗识别后引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。临床前研究显示，TKD肽（Hsp70_450-463）预激的NK细胞对mHsp70⁺肿瘤的杀伤效率提升3-5倍。

诊疗一体化应用进展

诊断方面，Hsp70-exo ELISA可检测血浆中pg级eHsp70，在胶质母细胞瘤中灵敏度达92%。治疗领域，2020年NCT02118415临床试验证实TKD/IL-2激活的NK细胞联合化疗使非小细胞肺癌患者中位PFS延长4.3个月。新型CAR-T设计将抗mHsp70 scFv与4-1BB共刺激域融合，在胰腺癌PDX模型中完全缓解率达67%。

挑战与突破

当前瓶颈包括：①游离与外泌体Hsp70的区分检测；②肿瘤异质性导致的靶向逃逸。前沿解决方案如表面增强拉曼散射（SERS）纳米探针可实现单细胞水平mHsp70定量，而双特异性抗体（如CD3×mHsp70）正进行IND申报。随着多组学技术的整合，Hsp70靶向治疗有望成为实体瘤免疫联合治疗的基石策略。