脊髓性肌萎缩症中突触失衡与抑制增强导致运动功能障碍的机制研究

研究人员针对脊髓性肌萎缩症(SMA)患者运动神经元功能失调的机制，通过小鼠模型揭示了兴奋-抑制(E/I)失衡的关键病理作用。研究发现，SMA运动神经元在兴奋性输入减少时，非但未触发稳态补偿，反而异常增加抑制性突触输入，导致运动神经元募集能力下降。通过遗传或药物干预抑制性通路可改善神经元功能及运动行为，为SMA治疗提供了新靶点。该研究发表于《SCIENCE ADVANCES》，为神经退行性疾病的突触调控机制提供了重要见解。

　　

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种由运动神经元存活基因1(SMN1)突变导致的神经退行性疾病，患者表现为进行性肌肉萎缩和运动功能丧失。尽管SMN蛋白的广泛缺失是病因，但为何运动神经元会选择性受损仍是未解之谜。近年研究发现，SMA不仅是运动神经元疾病，更是涉及整个运动神经环路的障碍。其中，来自肌梭的感觉传入纤维（ proprioceptive afferents ）与运动神经元之间的突触连接异常被认为是早期病理特征，但抑制性神经环路在此过程中的作用尚不清楚。

为探究这一问题，研究团队以SMN-Δ7 SMA小鼠模型为对象，综合运用电生理记录、形态学分析和病毒介导的基因操作等技术。通过全细胞膜片钳记录脊髓运动神经元和抑制性中间神经元（如Renshaw细胞和Foxp2⁺ Ia抑制性中间神经元）的电活动，结合免疫荧光标记和 Neurolucida 三维重建技术量化突触密度，并采用AAV9-shRNA靶向敲减突触支架蛋白gephyrin。此外，通过皮下注射GlyT2抑制剂Org-25543进行药理学干预。

Renshaw细胞在SMA发病初期接受减少的本体感觉输入

研究发现，出生后3-4天(P3/4)的SMA小鼠Renshaw细胞对背根刺激产生的兴奋性突触后电位(EPSP)幅度显著降低，而运动神经元轴突侧支输入的EPSP未受影响。形态学分析显示，Renshaw细胞体与近端树突上的VGluT1⁺/parvalbumin⁺突触密度减少51%，但VAChT⁺胆碱能突触保持正常。

异常增加的皮质脊髓突触输入

令人意外的是，在疾病终末期(P11)，SMA小鼠Renshaw细胞上的VGluT1⁺突触密度反而增加。通过胸段脊髓横断实验和AAV9-GFP皮质示踪证实，这些新增突触来源于代偿性增加的皮质脊髓输入，而非本体感觉纤维。这种异常的突触重组可能干扰了正常的环路功能。

抑制性中间神经元兴奋性增高

电生理记录显示，SMA的Renshaw细胞和Ia抑制性中间神经元均表现出输入电阻增高、阈值电流降低等超兴奋性特征。其中，Ia中间神经元对背根刺激的响应幅度降低41.5%，但自发放电频率显著增加。

运动神经元接受过强的抑制性输入

全细胞电压钳记录发现，SMA运动神经元的微型抑制性突触后电流(mIPSC)幅度和频率分别增加228.5%和101.1%。免疫荧光显示，其胞体周围GAD65/67⁺ GABA能突触和GlyT2⁺甘氨酸能突触密度显著增加，且单个突触小泡呈现多释放位点的成熟特征。

干预抑制性通路改善运动功能

通过AAV9介导的gephyrin敲减使抑制性突触密度降低54%，成功逆转mIPSC异常。行为学测试显示，治疗组SMA小鼠的髂腰肌肌电活动幅度提高，翻正反射时间缩短。GlyT2抑制剂Org-25543处理也获得类似效果，但作用短暂。

该研究首次系统揭示了SMA中E/I失衡的级联病理机制：本体感觉输入减少→抑制性中间神经元代偿性超兴奋→运动神经元抑制性输入异常增加→运动输出障碍。这一发现不仅解释了SMA患者肌张力低下和反射减弱的临床特征，还为开发靶向抑制性环路的联合治疗策略提供了理论依据。与肌萎缩侧索硬化症(ALS)中观察到的抑制减弱形成鲜明对比，这种疾病特异的神经环路重塑模式为理解运动神经元疾病的多样性提供了新视角。未来研究可进一步探索如何协调SMN上调与E/I平衡调控，以实现更全面的治疗效果。