METTL1介导的m7G甲基化通过稳定SARM1 mRNA促进巨噬细胞炎症反应及多器官损伤的机制研究

本研究揭示了甲基转移酶METTL1通过介导SARM1 mRNA的m7G修饰增强其稳定性，导致巨噬细胞NAD+代谢失衡和促炎表型转化，加剧急性肾损伤（AKI）和脓毒症多器官损伤。团队筛选出特异性METTL1抑制剂SA91-0178，为炎症性疾病治疗提供新靶点。

　　

研究背景与意义

在感染或组织损伤引发的急性炎症中，巨噬细胞作为先天免疫的核心效应细胞，其过度活化会导致多器官功能障碍。尽管RNA修饰（如m⁶A）在免疫调控中的作用已被揭示，但另一种常见修饰——N⁷-甲基鸟苷（m⁷G）在巨噬细胞中的功能仍是未知领域。甲基转移酶METTL1是催化m⁷G修饰的关键酶，在肿瘤中研究较多，但其在炎症中的作用机制尚未阐明。急性肾损伤（AKI）和脓毒症常伴随巨噬细胞浸润和代谢异常，但调控这一过程的表观转录组机制亟待探索。

关键技术方法

研究结合临床样本（AKI患者和健康人外周血及肾组织）与小鼠模型（CLP脓毒症、CIS肾毒性、I/R缺血再灌注），采用条件性基因敲除（Lyz2^creMettl1^fl/fl小鼠）、骨髓移植、m⁷G甲基化测序（m⁷G-seq）、代谢组学（¹³C-葡萄糖示踪）及高通量药物筛选（发现METTL1抑制剂SA91-0178）等多组学技术。

研究结果

METTL1在AKI中巨噬细胞特异性高表达

• 临床发现：AKI患者及小鼠模型中，单核/巨噬细胞的METTL1蛋白和m⁷G修饰水平显著升高，且与CCR2⁺Ly6C^hi单核细胞浸润正相关。

• 机制解析：炎症刺激通过转录因子c-Jun结合METTL1启动子区域诱导其表达。

髓系METTL1缺失缓解多器官损伤

• 表型证据：髓系特异性敲除METTL1显著减轻CLP脓毒症小鼠的肾、肝、肺损伤，降低血清肌酐（Cre）和尿素氮（BUN），减少巨噬细胞浸润及促炎因子（TNF-α、IL-1β）释放。

• 体外验证：METTL1缺陷巨噬细胞CCR2/TLR4表达下降，迁移能力减弱。

SARM1 mRNA是m⁷G修饰的关键靶标

• 多组学筛选：m⁷G-seq联合RNA-seq鉴定出SARM1（具有NAD⁺水解酶活性）的mRNA修饰位点集中于3′UTR区。

• 功能实验：METTL1通过m⁷G增强SARM1 mRNA稳定性，过表达SARM1可逆转METTL1缺失对巨噬细胞代谢和炎症的抑制作用。

METTL1-SARM1轴驱动代谢重编程

• 代谢特征：METTL1缺陷巨噬细胞NAD⁺/NADH比值升高，糖酵解减弱而氧化磷酸化（OXPHOS）增强，线粒体形态和功能改善。

• 干预策略：补充NAD⁺前体（烟酰胺核苷）或药理学抑制METTL1（SA91-0178）均能模拟基因敲除效果，减轻器官损伤。

结论与意义

该研究首次阐明METTL1-m⁷G-SARM1轴通过调控巨噬细胞NAD⁺代谢和炎症表型影响多器官损伤进程。发现的抑制剂SA91-0178具有临床转化潜力，为脓毒症和AKI等炎症性疾病提供了以RNA修饰为靶点的新干预策略。论文发表于《Science Immunology》，不仅拓展了表观转录组学在免疫代谢领域的认知，也为开发精准免疫调节药物奠定理论基础。