皮肤中产生脑啡肽的调节性T细胞通过调控伤害感受抑制局部炎症

皮肤作为人体最大屏障器官，其神经-免疫互作机制尚未完全阐明。Mendoza团队发现皮肤Treg细胞通过表达Penk基因编码的脑啡肽前体，直接抑制感觉神经元过度激活，从而限制银屑病样炎症。该研究揭示了Treg细胞通过外周神经系统间接调控炎症的新范式，为神经免疫疾病治疗提供新靶点。

　　

皮肤神经免疫调控的新发现

当你不小心碰到发烫的杯子会瞬间缩手，这种保护性反应依赖于皮肤中密集分布的感觉神经元。但鲜为人知的是，免疫系统竟能像"调音师"般精准调节这些神经元的敏感度。最新发表在《Science Immunology》的研究首次揭示，皮肤中一群特殊的调节性T细胞(T_reg)通过分泌类鸦片物质脑啡肽，给过度活跃的神经"踩刹车"，从而阻止炎症的恶性循环。

长期以来，科学家知道T_reg细胞是免疫系统的"和平卫士"，通过抑制其他免疫细胞活性维持自身耐受。但Mendoza等研究者发现，这些细胞在皮肤中还具备令人意外的"副业"——它们像微型药厂般生产镇痛物质，直接与神经末梢"对话"。这种跨界合作解释了为何银屑病等炎症性疾病常伴随异常疼痛，也为开发新型镇痛抗炎药物指明方向。

关键技术方法

研究采用多模态技术：通过Foxp3^DTR和Penk^Cre转基因小鼠模型进行细胞特异性消融；利用钙成像和c-Fos染色监测神经元激活；结合单细胞转录组测序(scRNA-seq)解析T_reg亚群特征；采用IMQ诱导的银屑病模型评估炎症反应；通过von Frey纤维和热板试验量化痛觉敏感性。

主要研究结果

T_reg细胞调控感觉神经元激活

• 三维成像显示皮肤T_reg与感觉神经轴突平均距离仅6.05μm

• 短期清除T_reg使伤害性刺激诱导的DRG神经元c-Fos表达增加2.5倍

• 行为学证实T_reg缺失导致热痛敏反应潜伏期缩短40%

T_reg细胞亚群表达Penk

• 单细胞测序发现皮肤富集Penk⁺ T_reg亚群(占皮肤T_reg的15-20%)

• 该亚群高表达神经趋化因子受体CCR2和免疫检查点分子CTLA-4

• TCR与糖皮质激素受体(GR)双信号协同诱导Penk表达

Penk⁺ T_reg的功能验证

• 特异性清除Penk⁺ T_reg使IMQ模型IL-23水平升高3倍

• T_reg条件性敲除Penk导致机械痛阈下降50%

• 神经元消融实验证实炎症加重依赖TRPV1⁺感觉神经

讨论与意义

这项研究突破性地将免疫调节与神经科学两大领域连接起来：

1. 1.

   机制创新：发现皮肤微环境通过GR信号"武装"T_reg，使其获得神经调节功能

2. 2.

   治疗启示：提示靶向Penk⁺ T_reg或可同时缓解疼痛和炎症

3. 3.

   进化视角：揭示机体通过"免疫-神经"双系统协同防御的精密设计

特别值得注意的是，Penk⁺ T_reg的调控具有部位特异性——它们在皮肤高度富集但在淋巴结几乎绝迹，这种分布特征与其依赖局部糖皮质激素的激活机制完美匹配。研究还发现，不同于传统免疫抑制功能依赖IL-10，这种神经调节功能完全独立于经典免疫抑制通路，为理解T_reg细胞功能多样性提供新维度。

该发现对慢性疼痛、银屑病等疾病的治疗具有重要启示。目前临床使用的阿片类药物因中枢副作用受限，而Penk⁺ T_reg提供的局部镇痛可能成为更安全的选择。未来研究可进一步探索如何定向扩增这群"神经调节型"T_reg，或开发靶向皮肤特定阿片受体的新型药物。