Molnupiravir（莫努匹韦）对小鼠Bourbon病毒（BRBV）感染及病理损伤的抑制作用研究

这篇研究揭示了广谱抗病毒药物莫努匹韦（Molnupiravir）对新兴蜱传Bourbon病毒（BRBV）的显著抑制作用。通过体外实验和Ifnar1-/-小鼠模型，证实其能降低病毒载量、改善脾脏和肝脏病理损伤，并缓解血小板减少症（thrombocytopenia）。研究为BRBV感染提供了潜在治疗策略，并拓展了莫努匹韦在Thogotovirus属病毒中的应用前景。

　　

ABSTRACT

Bourbon病毒（BRBV）是一种新兴蜱传病原体，属于Orthomyxoviridae科Thogotovirus属，其负链RNA基因组编码GP、M、NP及PB2/PB1/PA聚合酶复合体。目前尚无针对BRBV的特异性疗法或疫苗。本研究通过筛选核苷类似物，发现莫努匹韦（Molnupiravir）的活性代谢物N⁴-羟基胞苷（NHC）在体外可显著抑制BRBV复制（EC₅₀≈20 μM），且对细胞毒性较低。

INTRODUCTION

近年来，气候变化导致蜱媒疾病如BRBV、Dhori病毒（DHOV）和Thogotovirus（THOV）感染风险上升。BRBV通过Amblyomma americanum蜱传播，美国中部及东部为流行区。尽管人类病例较少，血清学调查显示约0.6%人群存在BRBV中和抗体，提示潜在漏诊。此前研究显示法匹拉韦（Favipiravir）可抑制BRBV，但其未获FDA批准，亟需替代疗法。

MATERIALS AND METHODS

体外实验：在A549细胞中，NHC（10–100 μM）处理使BRBV滴度降低85倍（P<0.001），且不影响细胞活力。小鼠模型：Ifnar1^-/-小鼠口服莫努匹韦（50–500 mg/kg，每日两次）后，预防性给药组存活率达100%（P<0.0001），治疗性给药（感染后24–48小时启动）亦显著改善体重和生存率。组织学分析显示，莫努匹韦减少脾脏淋巴细胞耗竭和肝脏坏死，并逆转血小板减少（P<0.05）。

RESULTS

机制探索：与法匹拉韦直接抑制RdRp不同，NHC通过诱变病毒基因组（如G→A/C→U突变）发挥抗病毒作用，48小时内未影响BRBV RdRp活性。跨病毒验证：NHC对THOV和DHOV的体外抑制效果类似，且莫努匹韦保护野生型C57BL/6小鼠免受致死性DHOV感染（存活率100%，P<0.01）。

DISCUSSION

莫努匹韦的广谱性与其诱变机制相关，但其潜在基因毒性需进一步评估。研究首次证实该药物可缓解BRBV相关的脾肿大和肝损伤，为临床转化提供依据。未来需在CES1c敲除小鼠中优化药代动力学，以更贴近人类应用场景。

创新与意义

本研究将已获批的COVID-19药物拓展至BRBV治疗，填补了Thogotovirus属抗病毒药物的空白。同时，建立的Ifnar1^-/-小鼠模型精准模拟了人类重症的血液学和病理特征，为后续机制研究奠定基础。