免疫缺陷HIV感染者体内SARS-CoV-2的多样性揭示病毒进化轨迹

这篇研究揭示了免疫缺陷HIV感染者（PLWH）体内SARS-CoV-2的持续感染与病毒进化机制。通过分析南非75例重复感染病例（含3例CD4+ T细胞<30 cells/μL的持续感染），发现Spike蛋白（S）出现非谱系定义突变（如E484K、P681R），部分与后续关切变异株（VOC）突变重合，为病毒适应性进化及免疫逃逸提供了关键证据。

　　

ABSTRACT

研究聚焦免疫缺陷人群（尤其是CD4⁺ T细胞<200 cells/μL的HIV感染者）中SARS-CoV-2的持续感染现象。通过对南非75例间隔≥1个月的重复感染病例分析，发现3例严重免疫缺陷患者携带同一谱系病毒长达3-7个月（B.1.1、B.1.1.459、B.1.351），其Spike蛋白出现非谱系定义突变（如141-144缺失、E484K、Q498R），部分突变与后续Omicron等VOC共享，提示宿主内进化可能驱动病毒适应性。

INTRODUCTION

SARS-CoV-2的快速变异导致连续感染波次，而免疫缺陷个体（如HIV感染者）的长期感染被推测是变异株产生的潜在温床。南非作为HIV高发区（患病率8%），Beta和Omicron变异株首次在此发现，但免疫缺陷人群中持续感染的频率及进化机制尚不明确。

MATERIALS AND METHODS

研究采用回顾性设计，对2020-2022年南非西开普省的5,938例样本筛查，筛选75例重复感染者（间隔41-692天）。通过全基因组测序（Illumina平台）、系统发育分析（MAFFT、IQtree2）和突变频率追踪（ViralVar），比较不同免疫状态患者的病毒进化模式。

RESULTS

病例特征

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  72例再感染：均感染不同谱系病毒，与当时流行株匹配。

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  3例持续感染：均为CD4⁺ T细胞<30 cells/μL的HIV感染者，携带原始谱系病毒（B.1.1、B.1.1.459、B.1.351）长达93-210天。

突变热点

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  Spike蛋白：检出免疫逃逸相关突变（如L18F、E484K、P681R），部分在后续VOC中出现。

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  罕见突变：ORF8的E110*终止突变（全球频率<0.01%）和Spike的Q493K/Q498R（增强ACE2结合）。

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  结构域分布：N端域（141-144缺失）、受体结合域（RBD）和弗林蛋白酶切割位点附近（P681R）是突变富集区。

案例细节

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  病例1（B.1.351）：93天内Spike累积7个突变，包括Q498R（后见于Omicron）。

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  病例2（B.1.1.459）：111天内出现P681R（Delta特征突变）和A701V（Beta特征突变）。

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  病例3（B.1.1）：210天内固定E484K（Beta/Omicron关键突变）。

DISCUSSION

研究证实免疫缺陷PLWH是SARS-CoV-2持续进化的关键宿主：

1. 1.

   突变积累：长期感染导致Spike蛋白高频突变，与免疫压力下的适应性进化一致。

2. 2.

   公共卫生意义：此类人群可能作为“变异储存库”，需加强基因组监测和抗逆转录病毒治疗（ART）管理。

3. 3.

   局限性：缺乏连续样本和体外功能验证，但突变与VOC的重叠暗示潜在传播风险。

启示

该研究为理解SARS-CoV-2在免疫缺陷宿主中的进化轨迹提供了直接证据，强调针对高危人群的靶向监测对预测新变异株的重要性。