晚期肉瘤免疫检查点抑制剂响应的临床与生物学因素：法国多中心回顾性队列研究IMPRESARC

这篇法国多中心回顾性研究（IMPRESARC）揭示了免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期肉瘤中的疗效差异，客观缓解率（ORR）达17%，中位无进展生存期（PFS）2.7个月，但特定组织学亚型（如肺泡软组织肉瘤ASPS）和分子特征（如NF1突变）显著影响长期生存，为精准免疫治疗提供关键依据。

　　

背景

肉瘤作为起源于间叶组织的罕见恶性肿瘤，占成人恶性肿瘤的1%，其高度异质性使得治疗策略复杂化。传统化疗对晚期肉瘤的中位PFS仅3-6个月，免疫检查点抑制剂（ICI）的引入虽在未筛选人群中反应率有限（0%-20%），但肺泡软组织肉瘤（ASPS）和脊索瘤等亚型显示出显著获益，凸显精准筛选的必要性。

方法

研究纳入法国6家肉瘤中心272例接受ICI治疗的晚期肉瘤患者，评估临床病理特征、分子标志物（如PD-L1状态、三级淋巴结构TLS）与疗效的关系。主要终点为客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），采用多变量Cox回归分析影响因素。

结果

全队列ORR为17%（含1%完全缓解CR），疾病控制率（DCR）49%。中位PFS 2.7个月（95%CI 2.5-3.4），但13%患者PFS>12个月。ASPS表现突出（中位PFS 25.85个月，ORR 60%），而去分化脂肪肉瘤（DDLPS）预后较差（HR 1.92）。分子层面，NF1突变与PFS延长相关（HR 0.13），RB1突变则相反（HR 2.08）。值得注意的是，抗PD-L1治疗较抗PD-1显著缩短OS（HR 5.68），联合环磷酰胺或MEK抑制剂（如考比替尼）亦降低疗效。

长期响应特征

28%患者PFS>6个月，其中ASPS（OR 3.99）、脊索瘤和SMARCA4缺陷肿瘤占比最高。基线炎症指标如衍生中性粒细胞-淋巴细胞比值（dNLR>3）与不良预后显著相关，肺免疫预后指数（LIPI）分层显示差评组中位OS仅2.15个月。

安全性

56%患者发生任何级别免疫相关不良事件（irAE），5%为≥3级（包括结肠炎、心肌炎等），10%因毒性停药，无治疗相关死亡。

讨论

该研究首次大规模验证了肉瘤免疫治疗的异质性：ASPS、脊索瘤等“热肿瘤”及NF1突变亚群获益显著，而DDLPS等“冷肿瘤”需探索联合策略。抗PD-1与抗PD-L1的疗效差异提示PD-L2通路可能参与耐药。尽管TLS未显示预测价值（可能与检测样本量少有关），但dNLR等血液标志物或成实用筛选工具。

临床意义

研究为肉瘤免疫治疗分层提供循证依据：①特定组织学（ASPS、脊索瘤）和分子特征（NF1）患者应优先考虑ICI；②避免环磷酰胺等损害T细胞的联合方案；③需前瞻性验证LIPI评分及新型生物标志物（如CDKN2A缺失）的预测价值。未来需探索基于基因组学的精准免疫组合策略，突破当前肉瘤治疗瓶颈。