REV-ERB核受体调控昼夜节律代谢重塑在心力衰竭中的核心机制及治疗潜力

来自全球心血管领域的研究人员针对心力衰竭患者心肌代谢紊乱这一关键问题，开展了REV-ERBα/β核受体调控昼夜节律代谢的机制研究。研究发现REV-ERB通过PDK4-GLUT4-PPARα通路动态调控脂肪酸氧化（FAO）与糖酵解平衡，其缺失会导致E4BP4/NAMPT介导的NAD+生物合成障碍。采用时间特异性代谢干预（如2-DG/etomoxir）可显著改善REV-CKO小鼠心功能，为心力衰竭的时辰治疗提供新策略。

　　

昼夜节律调控因子REV-ERB（reverse-Erb）在心脏中扮演着代谢指挥家的角色。这颗永不休息的"发动机"白天偏好葡萄糖供能，夜晚则切换为脂肪酸氧化(FAO)模式。研究揭示，REV-ERBα/β如同精准的分子钟摆，通过抑制E4BP4-NAMPT轴维持NAD⁺节律性合成，同时直接调控PDK4（丙酮酸脱氢酶激酶4）的表达水平。当这个生物钟出现故障时，心肌细胞陷入"能量危机"——PDK4过表达迫使细胞过度依赖脂肪酸，而CPT1α和PPARα等代谢开关失灵，最终导致心脏扩张。

有趣的是，科学家们设计了一套"代谢修复套餐"：白天用2-脱氧葡萄糖(2-DG)抑制糖酵解，夜晚用依托莫司(etomoxir)阻断FAO，这种"对时治疗"使衰竭心脏的射血分数提升22%。高脂高蔗糖饮食(HFHSD)实验更证实，补充替代能量底物可绕过REV-ERB缺失造成的代谢僵化。这些发现如同为心力衰竭治疗打开了"生物钟疗法"的新窗口，提示通过调控REV-ERB/PDK4信号轴，有望重塑心肌细胞的代谢弹性。

在分子层面，REV-ERB通过"双保险"机制维持代谢稳态：一方面作为转录抑制因子直接结合CPT1α、GLUT4等基因启动子；另一方面通过E4BP4间接调控NAD⁺生物钟。这种多层次的调控网络解释了为何REV-ERBα/β双敲除(REV-CKO)小鼠会出现严重心肌病，而单敲除表型轻微。研究还发现，胰岛素信号通路中的关键分子如Akt和GSK3β也受到REV-ERB的节律性调控，这为理解糖尿病合并心力衰竭的发病机制提供了新视角。