机械与结构信号在黑色素瘤微环境中的作用机制及治疗靶点探索

为解决肢端黑色素瘤(acral melanoma)在低紫外线暴露/高机械负荷微环境中的恶性转化机制问题，研究人员通过3D体外平台模拟肿瘤基质中纤维化胶原(bundled collagen)架构与机械应力，结合YUSEEP患者来源细胞与B16F10小鼠模型，发现机械压缩诱导DNA损伤修复、束状胶原促进侵袭表型，并证实肌动蛋白聚合(actin polymerization)抑制剂可缓解恶性进展，为靶向治疗提供新思路。

　　

与日光暴露型黑色素瘤不同，肢端黑色素瘤(acral melanoma)具有显著遗传异质性，常发生于低紫外线辐射但承受高机械负荷的解剖部位。当这类肿瘤发生转移时，恶性细胞会穿透致密基质从表皮向真皮层侵袭，在此过程中遭遇纤维化胶原(bundled collagen)结构与复杂机械应力。为解析这些微环境信号的作用机制，研究者开发了创新的3D体外平台——通过构建具有异质性束状结构的胶原水凝胶，精准复现了肿瘤基质的机械-结构双重特征。

实验采用YUSEEP患者来源的肢端黑色素瘤细胞与B16F10小鼠黑色素瘤细胞，分别以单细胞或球体(spheroid)形式嵌入普通胶原/束状胶原水凝胶，并施加机械压缩刺激。定量分析显示：机械压力显著诱导DNA损伤修复反应，而束状胶原的拓扑结构则驱动细胞产生恶性伪足突起(protrusive phenotype)。通过微流控空间限域技术、固体力学模拟及药理学抑制实验进一步揭示，肌动蛋白聚合(actin polymerization)和细胞收缩性(contractility)抑制剂能有效缓解压缩导致的DNA损伤，并抑制恶性表型。这项研究不仅阐明机械-结构信号协同促进肿瘤进展的机制，更为肢端黑色素瘤提供了靶向细胞骨架动力学的新型治疗策略。