基于9-芴酮骨架的磺胺类化合物作为SARS-CoV-2主蛋白酶和木瓜样蛋白酶双重抑制剂的研究

来自国内的研究人员针对Tilorone抗SARS-CoV-2机制不明的问题，通过计算机模拟设计合成了一系列9-芴酮磺胺衍生物。研究发现化合物3e可双重抑制Mpro(IC50=23±3.4μM)和PLpro(IC50=6.33±0.5μM)，3h选择性抑制PLpro(IC50=5.94±1.0μM)，两者抗病毒活性与标准抑制剂13b-K相当且无细胞毒性(S.I.>5.5)，为开发新型抗冠状病毒药物提供了候选分子。

　　

这项突破性研究揭示了9-芴酮磺胺类化合物的抗病毒新机制。以经典广谱抗病毒药物Tilorone（IC₅₀=180nM）为起点，科研团队通过分子对接和动力学模拟，巧妙改造其9-芴酮骨架，设计出能同时靶向新冠病毒两个关键蛋白酶"剪刀"的"分子锁"——主蛋白酶(MainProtease,Mpro)和木瓜样蛋白酶(Papain-likeProtease,PLpro)。

其中明星分子3e展现出"双管齐下"的独特优势：既能抑制Mpro(IC₅₀=23±3.4μM)，又能阻断PLpro(IC₅₀=6.33±0.5μM)，堪称"病毒蛋白酶的联合克星"。而3h则像精准制导导弹，专攻PLpro(IC₅₀=5.94±1.0μM)，其秘密武器是硝基(NO₂)基团——它能"冻结"PLpro的BL2柔性环，让这个病毒复制必需的"分子剪刀"彻底失灵。

在细胞实验中，这两个化合物展现出与临床候选药物13b-K比肩的抗病毒能力，将病毒复制扼杀在13.4-18.2μM浓度区间。更令人振奋的是，它们对正常细胞"秋毫无犯"，选择性指数(S.I.)均超过5.5的安全阈值。这项研究为破解Tilorone的作用密码提供了新线索，更为开发广谱抗冠状病毒药物开辟了"一箭双雕"的新策略——通过同时靶向多个病毒蛋白酶，大幅降低耐药风险。