FGF9–FGFR2信号轴通过骨细胞-前成骨细胞互作介导机械应力驱动的上颌骨膜内成骨机制研究

（编辑推荐）本研究首次揭示机械应力通过下调骨细胞分泌的FGF9，解除其对前成骨细胞FGFR2的抑制作用，从而促进上颌骨发育。该发现阐明了FGF9-FGFR2信号轴在骨细胞机械传感中的核心作用，为颌骨发育异常（如III类错颌畸形）提供了新的治疗靶点。

　　

摘要

研究团队发现机械应力通过骨细胞-前成骨细胞间的FGF9-FGFR2信号轴调控上颌骨发育。骨细胞特异性分泌的FGF9在机械应力作用下表达下调，解除其对前成骨细胞成骨分化的抑制，同时抑制破骨细胞活性。该机制为临床治疗上颌发育不足提供了新靶点。

1 引言

III类错颌畸形中57%病例存在上颌发育不足，临床常用面弓前牵引装置促进上颌生长，但其分子机制不明。研究聚焦于骨细胞（占骨细胞总数95%）作为主要力学感受器的功能，发现其高表达FGF9通过FGFR2抑制前成骨细胞分化。

2 结果

2.1 机械应力促进上颌骨形成并下调骨细胞FGF9

有限元分析显示发育不足上颌骨存在异常应力分布。临床数据显示面弓治疗显著增加上颌长度（ANS-PNS距离）。小鼠模型中20g机械应力使上颌长度增加21%，同时骨细胞陷窝内FGF9蛋白减少43%。

2.2 体外机械应力下调FGF9表达

Flexcell系统施加20%循环拉伸12小时后，骨细胞FGF9 mRNA降低62%，蛋白分泌减少58%。条件培养基使MC3T3细胞的Runx2表达提升2.1倍，ALP活性增加75%。

2.3 重组FGF9蛋白抑制成骨

50 ng/mL FGF9使MC3T3的Col1a1表达降低67%，ALP染色面积减少82%。新生儿上颌骨离体培养显示FGF9中和抗体使矿化面积增加135%。

2.4 FGF9通过ATF5和NR2F1抑制成骨

RNA-seq鉴定出ATF5（上调3.2倍）和NR2F1（下调2.8倍）为关键转录因子。siRNA沉默ATF5使Runx2表达提升1.9倍，而NR2F1敲除使Bmp4降低63%。

2.5 FGF9诱导FGFR2核转位

AlphaFold2预测FGF9-FGFR2结合界面。免疫荧光显示15分钟内FGFR2入核，48小时后核内FGFR2增加4.3倍。溶酶体抑制剂氯喹使核定位增强78%。

2.6 FGF9过表达导致上颌发育不足

25例患者样本显示发育不足上颌骨FGF9表达升高2.4倍。AAV-Fgf9小鼠上颌长度缩短18%，出现切对刃咬合，股骨BV/TV降低31%。

3 讨论

研究首次阐明FGF9-FGFR2轴在机械应力响应中的双重调控：膜定位FGFR2促进成骨，而核转位形式通过调控ATF5/NR2F1抑制成骨。该发现为理解颌骨发育的力学生物学机制提供了新视角，但需进一步探索Wnt等通路与FGF9的交互作用。

4 实验方法

采用Flexcell系统（20%拉伸，0.5Hz）、AAV骨靶向递送（8.0E+11病毒颗粒）、Micro-CT（10μm分辨率）等技术。统计学分析采用SPSS 21.0，显著性阈值α=0.05。