精神疾病中PAXIP1-AS1的等位基因特异性调控：SMC3/CEBPB通过rs112651172驱动小鼠突触与行为功能障碍

这篇研究揭示了精神分裂症（SCZ）和双相情感障碍（BPD）中长链非编码RNA（lncRNA）PAXIP1-AS1的等位基因特异性表达（ASE）机制。通过单卵双胞胎队列和动物模型，发现rs112651172（C/G）变异通过转录因子SMC3（结合C等位基因）和CEBPB（结合G等位基因）调控PAXIP1-AS1表达，进而上调突触黏附分子CNTNAP3，导致前额叶皮层（PFC）神经元兴奋性降低及焦虑、抑郁样行为。研究为精神疾病的非编码遗传变异机制提供了新靶点。

　　

引言

精神分裂症（SCZ）和双相情感障碍（BPD）作为高度遗传的精神疾病，其发病机制涉及复杂的非编码遗传变异调控网络。近年来，等位基因特异性表达（ASE）被认为是连接遗传变异与疾病风险的关键机制。本研究通过对单卵双胞胎（MZ）队列的全基因组（WGS）和转录组（RNA-seq）分析，发现lncRNA PAXIP1-AS1的rs112651172（C/G）位点呈现疾病相关的ASE模式：患者中G等位基因因CEBPB结合而上调，而健康双胞胎中C等位基因由SMC3主导表达。

结果

精神疾病相关ASE lncRNA的鉴定

通过9对MZ双胞胎（4对SCZ和5对BPD）分析，筛选出277个高置信度ASE SNPs，其中rs112651172在PAXIP1-AS1中的调控效应最强（BF=1.84×10⁶）。PsychENCODE和LIBD数据库验证了PAXIP1-AS1在患者PFC中的表达升高。

小鼠模型中的行为与突触异常

通过rAAV在前额叶皮层过表达PAXIP1-AS1-G等位基因的小鼠表现出：

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  行为层面：雌性小鼠焦虑（OFT跳跃次数增加）和抑郁样行为（FST不动时间延长），两性均出现工作记忆（Y迷宫）和感觉门控（PPI）缺陷。

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  电生理层面：皮层神经元兴奋性降低，兴奋性突触后电流（eEPSC）振幅下降，而抑制性电流（eIPSC）增强，提示E/I平衡失调。

分子机制解析

1. 1.

   上游调控：rs112651172的G等位基因通过CEBPB结合增强PAXIP1-AS1转录，而C等位基因依赖SMC3抑制表达。

2. 2.

   下游效应：PAXIP1-AS1通过竞争性结合转录抑制因子ZGPAT，解除其对CNTNAP3启动子的抑制，导致CNTNAP3上调。

3. 3.

   表型挽救：敲低Cntnap3可逆转小鼠的突触功能障碍及行为异常，并部分恢复AMPA受体（GluR1）和GABA_A受体（Gabrb2）表达失衡。

讨论

本研究首次揭示了PAXIP1-AS1-CNTNAP3轴在精神疾病中的调控作用：

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  临床关联性：CEBPB在患者脑中高表达，可能通过环境应激（如炎症）加剧G等位基因偏好性转录。

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  性别差异：雌性小鼠表型更显著，提示雌激素受体与CEBPB的协同调控可能参与其中。

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  治疗意义：靶向ZGPAT-CNTNAP3相互作用或可成为SCZ/BPD的干预策略。

实验方法

关键技术包括单碱基编辑构建rs112651172-G基因型细胞、全细胞膜片钳记录PFC神经元活动、RNA-pulldown验证ZGPAT结合偏好性等。所有动物实验均通过广东人民医院伦理委员会审批（#KY2024-915-02）。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献结论，专业术语如eEPSC/eIPSC等均保留原文缩写及格式。）