呼吸副面区催产素能信号通过激活化学敏感神经元增强呼吸输出的机制研究

这篇研究揭示了催产素（OXT）通过下丘脑室旁核（PVN）向延髓腹侧呼吸副面区（RTN/pFRG）的投射通路，激活化学敏感神经元（CO2/H+敏感）并抑制KCNQ通道，从而增强呼吸幅度而非频率。研究结合神经解剖学、电生理和光遗传学技术，首次阐明OXT-RTN通路在呼吸调控中的分子机制，为中枢性呼吸障碍治疗提供新靶点。

　　

催产素能室旁核至呼吸副面区的神经通路

研究通过逆向示踪技术发现，下丘脑室旁核（PVN）中表达囊泡谷氨酸转运体2（VGlut2⁺）的兴奋性神经元部分共标催产素（Oxt⁺），且这些神经元投射至延髓腹侧的RTN/pFRG区。病毒顺行示踪实验进一步证实，PVN的Oxt神经元轴突终末分布于RTN区域，形成功能性突触联系。单细胞转录组数据显示，95%的RTN神经元表达催产素受体（Oxtr），其转录水平与速激肽受体（Tacr1）相当，但低于5-HT_2C受体（Htr2c）和酸敏感受体GPR4。

催产素能信号对呼吸活动的调控作用

在体实验中，RTN/pFRG区局部注射选择性催产素受体激动剂TGOT（1 μM）或光遗传学激活Oxt^Cre/+::Ai32小鼠的Oxt能纤维，均显著增加膈肌电活动（Int_EMG）幅度（约18%），但不改变呼吸频率。这一效应具有空间特异性，且依赖Oxt受体激活，因为对照组（Oxt^-/-）小鼠未见类似反应。

催产素激活RTN化学敏感神经元的细胞机制

离体脑片电生理显示，TGOT以剂量依赖性方式（EC₅₀=3 nM）激活RTN化学敏感神经元，且该效应在突触阻断剂（含CNQX、gabazine等）存在时仍保留，提示为直接作用。值得注意的是，CO₂不敏感的RTN区神经元对TGOT也无反应，表明Oxt特异性调控化学敏感亚群。KCNQ通道阻断剂ML252（10 μM）使TGOT的兴奋效应减弱45%，证实该通道是Oxt下游关键靶点。

受体脱敏与信号转导特性

长时间（3分钟）高浓度TGOT（200 nM）刺激会导致RTN神经元反应性降低，但G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）抑制剂CCG258208未能完全逆转此现象，提示可能存在GRK6等其他激酶参与的脱敏途径。这与子宫平滑肌中OxtR脱敏机制形成对比，反映了神经元信号通路的复杂性。

生理意义与转化价值

该研究首次阐明Oxt-RTN通路通过KCNQ通道调控呼吸输出的完整机制。鉴于RTN在睡眠呼吸暂停、先天性中枢性低通气综合征等疾病中的核心作用，靶向Oxt信号或可成为干预呼吸障碍的新策略。此外，Oxt对呼吸幅度的选择性调控可能与其在应激反应和情绪调节中的功能相关联，为理解"情感-呼吸"神经环路提供新视角。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容；专业术语如TGOT、RTN等均按原文格式标注；分子名称如KCNQ2、GPR4等保留大小写规范；统计值如P=0.032等直接引用原始数据）