血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在阿尔茨海默病连续谱中的调节作用：揭示神经炎症与病理进程的关键关联

这篇研究通过多队列分析揭示了血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）作为星形胶质细胞活化的标志物，在阿尔茨海默病（AD）病理级联中的关键调节作用。研究发现GFAP浓度升高会显著增强β淀粉样蛋白（Aβ）-PET与磷酸化tau蛋白（p-tau181/p-tau217）的关联，并在部分队列中调节tau介导的神经退行（NfL/MRI）和认知衰退（Cogmemory/executive）。该研究为AD早期干预提供了新的生物标志物策略。

　　

1 背景

阿尔茨海默病（AD）的病理核心是β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau神经原纤维缠结，但病理进展的个体差异显著。近年提出的AT(N)I-VS框架强调神经炎症（I）在AD中的作用，其中星形胶质细胞通过上调胶质纤维酸性蛋白（GFAP）参与病理过程。血浆GFAP作为可及性生物标志物，可能成为连接Aβ沉积与下游tau磷酸化、神经退行和认知衰退的关键调节因子。

2 方法

研究纳入美国加州大学旧金山分校（UCSF）和佛罗里达AD研究中心（1FLADRC）两个队列共794名受试者，涵盖认知未受损（CU）、轻度认知障碍（MCI）和痴呆患者。采用单分子阵列（Simoa）技术检测血浆GFAP、p-tau₁₈₁/p-tau₂₁₇和神经丝轻链（NfL），通过Aβ-PET（Centiloid标准化）和结构MRI（AD meta-ROI体积）评估病理负担。采用线性回归分析GFAP对Aβ–tau–神经退行–认知通路的调节效应，并通过Johnson-Neyman法确定GFAP的作用阈值。

3 结果

核心发现1：GFAP强化Aβ与tau关联

在UCSF（β=0.46）和1FLADRC（β=0.12）队列中，GFAP显著增强Aβ-PET与p-tau₁₈₁的正相关（p<0.05）。当GFAP>98 pg/mL（UCSF）或>57 pg/mL（1FLADRC）时，Aβ阳性者的p-tau水平急剧升高。这一效应在p-tau₂₁₇分析中更为显著。

队列差异：神经退行与认知调节

1FLADRC中GFAP仅调节tau–神经退行关联（p-tau₁₈₁–NfL：β=0.17，阈值>108 pg/mL），而UCSF中GFAP还影响tau–执行功能（阈值>200 pg/mL）和脑萎缩–记忆的关联（阈值>110 pg/mL）。提示GFAP在疾病早期更可能通过突触毒性而非神经元丢失影响认知。

人群异质性

女性及西班牙裔白人中GFAP对tau–神经退行的调节效应更显著（交互作用p<0.05），可能与性别特异性神经炎症反应或社会健康差异有关。

4 讨论

研究首次在多队列中验证血浆GFAP对AD病理级联的动态调节：

1. 1.

   早期干预靶点：GFAP低阈值（57 pg/mL）即可放大Aβ对tau的毒性，支持针对星形胶质细胞的临床前阶段干预；

2. 2.

   预后分层价值：高GFAP个体可能更快进展至症状期，适合纳入疾病修饰治疗试验；

3. 3.

   技术优势：血浆GFAP检测相比脑脊液或PET更具临床转化潜力。

局限性包括横断面设计及队列间检测方法差异（如p-tau₁₈₁ assay版本不同）。未来需纵向验证GFAP与tau-PET、突触损伤标志物的时序关系。

5 结论

血浆GFAP是AD病理进程的“加速器”，其浓度阈值可为个体化风险评估提供量化依据。结合AT(N)框架，该研究推动AD生物标志物体系向“Aβ–tau–GFAP”三联征方向发展，为精准医疗开辟新路径。