阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白抗体疗效的性别差异：基于贝叶斯函数对Lecanemab和Donanemab的再分析

这篇研究通过贝叶斯函数（Bayes factor functions）重新分析了CLARITY-AD和TRAILBLAZER-ALZ2试验数据，首次量化了抗淀粉样蛋白抗体Lecanemab和Donanemab在阿尔茨海默病（AD）治疗中的性别差异。结果显示，Lecanemab对女性患者的临床痴呆评分（CDR-SB）改善效果显著低于男性（贝叶斯因子=5.97），而Donanemab未表现性别差异。研究为AD精准医疗中的性别分层治疗提供了重要证据。

　　

1 引言

抗淀粉样蛋白抗体的获批标志着阿尔茨海默病（AD）治疗进入新纪元，但不同患者亚群的疗效差异仍是关键问题。近期对Lecanemab、Donanemab等抗体的临床试验二次分析提示可能存在性别差异，但相关讨论仍不充分。本研究采用贝叶斯函数框架，通过连续效应量分析克服了传统p值检验的局限性，为性别特异性疗效评估提供了新视角。

2 方法

数据源自CLARITY-AD（Lecanemab）和TRAILBLAZER-ALZ2（Donanemab）试验的补充材料，提取临床痴呆评分总和（CDR-SB）的组间差异及置信区间。通过贝叶斯函数计算标准化效应量（Cohen's d），构建效应量-证据强度曲线。该方法突破传统频数统计的二分法局限，可同时量化支持/反对差异存在的证据强度。

3 结果

性别差异：

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  Lecanemab：女性疗效显著低于男性（最大贝叶斯因子=5.97），对应小效应量（d≈0.3），提示差异存在的可能性是无差异的6倍。

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  Donanemab：未发现性别差异证据（贝叶斯因子<1/3）。

药物间差异：

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  女性群体：Lecanemab疗效显著低于Donanemab（最大贝叶斯因子=8.47，d≈0.4）。

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  男性群体：两药疗效无差异。

4 讨论

机制假说：

1. 1.

   Tau病理异质性：Donanemab试验通过tau-PET分层可能抵消了女性更高的病理负荷，而Lecanemab未控制此因素。

2. 2.

   认知储备：女性可能在同等认知损伤下具有更高tau负荷，导致抗淀粉样蛋白治疗响应降低。

3. 3.

   激素影响：绝经后雌激素缺乏可能通过血脑屏障或免疫调节影响抗体渗透性。

临床启示：

• •

  需在临床试验中预设性别分层分析，并纳入tau生物标志物评估。

• •

  开发整合APOEε⁴、炎症因子（如TREM2、YKL-40）的伴随诊断工具。

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  加强临床前研究的性别平衡设计，探索表观遗传调控等分子机制差异。

局限性：

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  未分析APOEε⁴等基因型与性别的交互作用

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  缺乏神经影像/脑脊液数据验证病理负荷假说

这项研究为AD个体化治疗中的性别考量提供了首个量化证据，未来需通过多组学研究和真实世界数据进一步验证机制。