血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平反映威尔逊病脑金属负荷与临床严重程度的相关性

这篇研究通过横断面分析89例受试者（包括63例威尔逊病（WD）患者、12例无症状ATP7B杂合携带者和14例对照），发现WD患者血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和脑金属负荷（通过定量磁敏感成像QSM评估）显著升高，且GFAP水平与统一威尔逊病评定量表（UWDRS）和蒙特利尔认知评估（MoCA）显著相关。研究首次揭示铜螯合剂治疗可减弱脑金属沉积与GFAP的关联，为WD神经炎症机制和生物标志物开发提供新依据。

　　

引言

威尔逊病（WD）是一种由ATP7B基因突变引起的铜代谢障碍疾病，其特征是铜在肝脏和大脑中异常积累。尽管铜代谢标志物如血清非铜蓝蛋白结合铜（NCC）和24小时尿铜排泄常用于临床诊断，但它们与神经系统症状严重程度的相关性存在争议。近年研究表明，脑金属沉积与神经炎症可能共同驱动WD的神经退行性变，但具体机制尚不明确。

方法

研究纳入63例经基因确诊的WD患者、12例无症状ATP7B杂合携带者和14例健康对照。通过定量磁敏感成像（QSM）评估脑金属负荷，并采用超灵敏Simoa技术检测血浆GFAP和神经丝轻链（NfL）水平。临床严重程度通过迷你统一威尔逊病评定量表（UWDRS）和蒙特利尔认知评估（MoCA）量化。

结果

1. 1.

   生物标志物差异：WD患者血浆GFAP水平显著高于对照组（p=0.02），且与UWDRS评分正相关（r=0.35，p<0.01），与MoCA评分负相关（r=?0.36，p<0.01）。NfL水平在WD组也呈边际升高（p=0.07）。

2. 2.

   脑金属负荷：QSM显示WD患者基底节区（如壳核、苍白球）磁敏感值显著增加（p<0.01），且壳核区域与GFAP水平相关性最强（p<0.001）。

3. 3.

   治疗影响：未接受铜螯合剂（如D-青霉胺或曲恩汀）治疗的WD患者中，GFAP与脑金属负荷相关性更显著（r=0.58，p<0.001），而螯合剂治疗组此关联减弱（r=?0.16，p=0.45）。

讨论

研究首次证实血浆GFAP可作为WD脑金属负荷和神经炎症的双重标志物。铜螯合剂可能通过减少铜沉积和抑制小胶质细胞活化（如NLRP3炎症小体通路）来缓解神经炎症。值得注意的是，壳核作为WD病理累积的核心区域，其磁敏感值变化可能同时反映铜和铁沉积（通过铁蛋白包裹机制）。

局限性与展望

研究未纳入初治患者，且治疗方案的异质性可能影响结果。未来需扩大样本以验证ATP7B不同基因型（如亚洲常见的p.R778L突变）对生物标志物的影响，并探索血脑屏障（BBB）破坏标志物（如ICAM-1）与GFAP的协同作用。

结论

血浆GFAP与WD脑金属负荷和临床严重程度密切相关，铜螯合剂可调控这一关联。该发现为WD的病理监测和个体化治疗提供了新思路。