综述：缺血性疾病中PANoptosis的分子机制及治疗意义

这篇综述系统阐述了PANoptosis（一种新型程序性细胞死亡方式）在缺血性疾病中的关键作用，揭示了其通过PANoptosome复合物（含NLRP3/ZBP1等传感器）整合焦亡（pyroptosis）、凋亡（apoptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）的分子机制，为心梗（MI）、脑卒中等缺血再灌注损伤（IRI）的精准治疗提供新靶点。

　　

缺血性疾病与程序性细胞死亡

缺血性疾病（如心肌梗死、脑卒中）的病理过程与程序性细胞死亡（PCD）密切相关。缺血阶段，细胞因能量耗竭触发钙超载和活性氧（ROS）爆发；再灌注时，线粒体功能障碍和炎症反应进一步激活PCD通路。传统研究多聚焦单一死亡方式，但近年发现PANoptosis能同时调控焦亡、凋亡和坏死性凋亡，形成"死亡信号网络"。

PANoptosis的分子机制

PANoptosis由先天免疫传感器（如ZBP1、AIM2、NLRP3）启动，通过PANoptosome复合物（含ASC、caspase-8、RIPK3等）整合多重死亡信号。例如：

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  ZBP1-PANoptosome：识别病毒Z-RNA后招募RIPK3和caspase-6，同步激活MLKL磷酸化（坏死性凋亡）和GSDMD切割（焦亡）。

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  NLRP3-PANoptosome：在ATP刺激下形成NLRP3-ASC-caspase-1复合物，同时诱导IL-1β释放和细胞膜穿孔。

器官特异性缺血损伤中的PANoptosis

脑缺血：MCAO模型显示神经元同时表达cleaved-caspase-3（凋亡）、GSDMD-N（焦亡）和p-MLKL（坏死性凋亡），三重抑制剂联用使TUNEL阳性率从40%降至15%。

心肌缺血：Piezo1机械敏感通道通过caspase-8激活PANoptosis，加重再灌注损伤；中药仙灵骨葆胶囊（XLGB）可下调NLRP3/caspase-1/GSDMD通路。

视网膜缺血：青光眼模型中，TAT-N24肽段通过抑制ZBP1-PANoptosome减少视网膜神经节细胞死亡。

治疗策略

1. 1.

   靶向药物：Z-VAD-FMK（泛caspase抑制剂）与Nec-1（RIPK1抑制剂）联用可阻断多重死亡通路。

2. 2.

   基因编辑：CRISPR-Cas9敲除CaMKIIδ氧化位点减轻心肌缺血损伤。

3. 3.

   中药干预：

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     黄芪甲苷（AS-IV）激活Nrf2抑制NLRP3炎症小体

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     丹参酮IIA通过VDAC1调控铁死亡和凋亡

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     人参皂苷Rb1上调Bcl-2/Bax比值保护神经元

未来展望

单细胞测序和空间转录组技术将揭示PANoptosis的细胞异质性，而特异性探针开发有助于实时监测死亡动态。目前研究尚需明确不同组织微环境中PANoptosis的激活阈值，以及如何平衡其"促修复"与"促损伤"双重作用。