多甲氧基黄酮调控APCmin/+小鼠恶病质模型中葡萄糖代谢的作用机制研究

推荐：本研究针对腺瘤性结肠息肉病基因(APC)突变小鼠(APCmin/+)的恶病质症状，通过口服5,7,3′,4′-TMF、7,8,3′,4′-TMF和Nobiletin等多甲氧基黄酮(PMFs)，发现其能显著抑制体重减轻并改善肝脏糖代谢异常，机制涉及缓解内质网应激(ER stress)和缺氧诱导的糖酵解异常，为代谢紊乱相关疾病的干预提供新策略。

　　

在慢性疾病伴随的恶病质研究中，APC基因突变小鼠(APC^min/+)表现出进行性体重减轻、肝脏糖代谢紊乱等典型症状，但其分子机制尚未完全阐明。尤其值得注意的是，这类小鼠模型中异常激活的Wnt/β-catenin信号通路与胃肠道息肉形成的关系已被广泛研究，然而该通路是否直接参与恶病质发生仍属未知。更引人深思的是，既往研究发现APC^min/+小鼠肝脏存在内质网应激(ER stress)现象，这种由错误折叠蛋白积累引发的细胞应激反应，是否通过影响糖代谢关键酶导致能量代谢紊乱？这些问题成为日本中村学园大学营养科学系团队在《Journal of Functional Foods》发表最新研究的突破口。

研究团队创新性地选取三类多甲氧基黄酮(polymethoxyflavones, PMFs)——包括能抑制β-catenin通路的5,7,3′,4′-四甲氧基黄酮(5,7,3′,4′-TMF)和7,8,3′,4′-TMF，以及无此作用的川陈皮素(Nobiletin)进行干预。关键技术包括：每周口服30 mg/kg PMFs的长期给药方案；通过PAS染色和免疫组化分析肝脏糖原分布及ER应激标志物GRP78/BiP表达；采用RT-PCR检测糖代谢相关基因PFKL和G6PC；结合血液学分析评估红细胞形态和乳酸水平。所有实验均使用9-20周龄的APC^min/+小鼠与野生型对照。

研究结果揭示：

1. 1.

   口服PMFs显著抑制体重减轻

   从17周龄开始，所有PMFs干预组均显著缓解APC^min/+小鼠体重下降趋势，且不影响摄食量，提示其作用不依赖食欲调节。

2. 2.

   改善肝脏糖代谢异常

   PAS染色显示PMFs能恢复中央静脉周围肝细胞的糖原储存，其中7,8,3′,4′-TMF组空腹血糖改善最显著。免疫组化证实PMFs可减少ER应激标志物GRP78/BiP在包涵体的异常聚集。

3. 3.

   缓解缺氧相关病理改变

   缺氧诱导因子HIF-1α在APC^min/+小鼠肝细胞核中高表达，PMFs干预后显著降低。伴随糖酵解限速酶PFKL mRNA表达下降和血清乳酸水平降低，提示PMFs可能通过缓解缺氧状态调控糖代谢。

4. 4.

   部分改善血液学异常

   虽然PMFs未能完全逆转贫血，但7,8,3′,4′-TMF和Nobiletin组红细胞压积显著提高。HE染色显示PMFs能重建脾脏红白髓结构，可能改善红细胞清除功能。

这项研究首次阐明PMFs通过双重机制缓解APC^min/+小鼠恶病质：既通过降低HIF-1α表达抑制缺氧诱导的糖酵解亢进，又通过减轻ER应激改善肝细胞功能。特别值得注意的是，不依赖β-catenin抑制的Nobiletin同样有效，提示PMFs存在更广泛的药理靶点。尽管在红细胞生成等环节的改善作用有限，但该研究为开发以膳食成分为基础的恶病质干预策略提供了重要理论依据，未来需进一步明确PMFs的生物利用度及器官特异性作用机制。