CHD7 ATP酶活性缺失通过染色质失调破坏神经发育的分子机制

本研究揭示了染色质重塑因子CHD7的ATP酶/核小体重塑活性在神经发育中的关键作用。通过构建携带ATP酶缺陷型Chd7S824F突变或诱导性敲除的小鼠胚胎干细胞（mESC）模型，结合转录组与表观组分析，发现CHD7通过建立开放的染色质架构（含活性组蛋白标记）调控神经基因表达，为CHARGE综合征和特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）的致病机制提供了新见解。

　　

亮点

• CHD7的ATP酶活性对神经诱导和分化不可或缺

• 染色质开放性和活性组蛋白标记依赖CHD7的酶活功能

• 患者来源的S824F突变导致与敲除相似的神经表型

CHD7的酶活功能对mESC神经诱导和分化至关重要

为探究Chd7在发育中的作用，我们建立了两种突变mESC系：来自Rosa-CreER^T2/Chd7^f/f小鼠的诱导性敲除（iKO）系，以及携带患者来源的ATP酶缺陷型Chd7^S824F突变系（对应人类S834F变异）。通过胚胎体形成和畸胎瘤实验，发现突变体均表现出神经诱导障碍。

讨论

本研究证实染色质重塑因子CHD7通过其ATP酶/核小体重塑活性调控神经分化过程中的基因表达。在ESC神经分化模型和小鼠体内实验中，酶活缺陷型Chd7^S824F/S824F与敲除表现出相似的表型和基因表达改变。

小鼠模型

所有实验小鼠均在12小时光暗循环的温控设施中饲养，采用C57BL/6遗传背景。Rosa-CreER^T2/Chd7^f/f和Rosa-CreER^T2/Chd7^f/+ ESC系通过杂交雌性Chd7^f/f小鼠获得。

数据可用性

测序数据已存入中国国家生物信息中心基因组序列存档（GSA），编号CRA028860。

作者贡献声明

王广福负责数据分析和初稿撰写；黄竹溪、贺晨曦参与数据分析；何晨曦还负责方法验证；周文浩和冯伟军负责课题设计与资金支持。

利益冲突声明

所有作者声明无利益冲突。

致谢

感谢德国癌症研究中心（DKFZ）提供细胞系，复旦大学上海医学院医学科学数据中心支持生物信息分析。本研究获国家自然科学基金（81974229、82171167、82330049）资助。