星形胶质细胞Mettl14缺失通过DUSP1/MAPK通路减轻胶质增生以增强APP/PS1小鼠认知功能——阿尔茨海默病神经炎症调控新策略

研究人员通过构建Mettl14条件性敲除APP/PS1小鼠模型（AD-cKO），揭示星形胶质细胞m6A修饰通过调控DUSP1/MAPK信号通路减轻神经炎症和胶质增生，显著改善认知功能。该研究为靶向表观遗传调控（如Mettl14）治疗阿尔茨海默病（AD）提供了新思路。

　　

在探索阿尔茨海默病（AD）发病机制的过程中，星形胶质细胞的表观遗传调控逐渐成为研究热点。这项突破性研究利用条件性敲除Mettl14基因的APP/PS1小鼠模型（AD-cKO），首次揭示RNA甲基化修饰（m⁶A）通过双重特异性磷酸酶1（DUSP1）调控丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的新机制。实验数据显示，星形胶质细胞中Mettl14的缺失显著降低胶质增生标志物表达，同时通过上调DUSP1抑制MAPK通路过度激活，从而有效缓解神经炎症并改善认知功能。整合甲基化RNA免疫共沉淀测序（MeRIP-seq）和转录组测序（RNA-seq）的多组学分析，进一步验证了m⁶A修饰在AD病理过程中的核心调控作用。该发现不仅为理解AD的分子机制提供了新视角，更开创性地提出了靶向m⁶A甲基化修饰器（如Mettl14）的治疗策略，为开发神经退行性疾病的表观遗传疗法奠定了重要理论基础。