静电-疏水-拥挤效应协同调控液液相分离的双向调节机制

本文揭示了双亲性表面活性剂DDAO通过静电作用、疏水效应及分子拥挤效应三重机制，双向调控牛血清白蛋白（BSA）-YCl3体系液液相分离（LLPS）的规律：低浓度DDAO（1-8 mM）通过电荷反转抑制LLPS，中浓度（9-14 mM）完全溶解相分离，而高浓度（>15 mM）因胶束 crowding 效应重启LLPS，为膜性细胞器（MLOs）异常相关疾病（如神经退行性疾病）的干预提供新思路。

　　

Highlight

BSA-YCl₃体系的液液相分离（LLPS）在双亲性表面活性剂DDAO调控下展现出"抑制-溶解-重启"的三阶段特征，其机制宛如一场精妙的分子芭蕾：低浓度DDAO通过中和BSA表面负电荷阻断Y³⁺介导的蛋白聚集；中浓度时DDAO分子像拆弹专家般彻底瓦解相分离结构；而高浓度下DDAO胶束化身"分子挤地铁"，通过拥挤效应（crowding effect）重新推动LLPS发生。

Discussion

如图10所示，DDAO对BSA LLPS的双向调控机制可拆解为三个分子剧本：

• 电荷博弈阶段：当YCl₃浓度低于临界值时，DDAO通过头基的氮氧双电荷特性（-N⁺-O^-）逆转BSA表面电位，使原本因Y³⁺桥接形成的蛋白聚集体分崩离析；

• 疏水统治阶段：中等浓度DDAO的烷基链如分子触手般包裹BSA，其疏水作用（hydrophobic effect）强势压制静电吸引力；

• 拥挤复活阶段：超过15 mM时，DDAO胶束形成"分子海绵"挤占溶液空间，通过熵驱效应（entropic driving force）迫使蛋白重新相亲相爱。

Conclusions

本研究破解了DDAO浓度梯度下LLPS"消失-再现"的分子密码：1-10 mM时其阳离子头基像静电盾牌般阻挡Y³⁺桥接；15-60 mM则变身分子占位大师，胶束 crowding 效应使BSA再度开启"液态派对"。这种由静电、疏水、拥挤三重效应交织的调控网络，为设计靶向LLPS的智能分子开关提供了新范式。