Sigma-1受体(σ1R)基因敲除大鼠模型的构建及其在神经病理性疼痛和神经精神疾病研究中的表型特征分析

本研究通过CRISPR/Cas9技术成功构建σ1R基因敲除大鼠模型，系统评估了σ1R缺失对生长发育、运动功能、焦虑抑郁行为及疼痛敏感性的影响。研究发现σ1R KO大鼠在神经损伤后表现出显著的痛觉超敏减弱，尤其在冷触诱发痛中效果突出，为σ1R靶向治疗慢性疼痛和神经退行性疾病提供了重要动物模型。

　　

Sigma-1受体(σ1R)作为内质网分子伴侣，在疼痛调控、神经保护和神经退行性疾病中发挥关键作用，但其精确机制尚未完全阐明。尽管σ1R基因敲除小鼠模型已有报道，但大鼠模型因其更接近人类的基因组特征和神经解剖结构，在转化医学研究中具有独特优势。西班牙格拉纳达大学的研究团队在《Life Sciences》发表的研究，首次报道了σ1R基因敲除大鼠的构建及其全面表型分析，为相关疾病机制研究和药物开发提供了新工具。

研究采用CRISPR/Cas9技术构建σ1R KO大鼠，通过Western blot、免疫组化和放射性配体结合实验验证模型有效性；利用Irwin测试评估基础生理功能，通过转棒实验、抓力测试等评估运动功能，采用旷场实验、强迫游泳实验等分析神经精神行为，并建立保留性神经损伤(SNI)模型研究神经病理性疼痛。

研究结果显示：1）通过218 bp特异性缺失成功构建σ1R KO大鼠，Western blot显示脊髓、DRG和肝脏中σ1R蛋白完全缺失；2）σ1R在DRG神经元中广泛表达但不存在于细胞核，与大鼠相比，小鼠的CGRP⁺和IB4⁺神经元分布存在显著差异；3）σ1R缺失不影响大鼠存活率，但老年雄性大鼠体重增长略缓；4）运动功能测试（转棒、跑轮、抓力）未见异常，但KO大鼠探索行为和筑巢行为显著减少；5）焦虑抑郁测试（旷场、惊跳反射、强迫游泳）无显著差异；6）基础痛觉测试（von Frey、Hargreaves、丙酮）无变化，但SNI模型显示KO大鼠机械性痛觉过敏和冷触诱发痛显著减轻。

该研究证实σ1R KO大鼠是研究疼痛敏化通路的理想模型，其表型特征与σ1R拮抗剂的药理效应高度一致。特别值得注意的是，不同于小鼠模型，σ1R KO大鼠未表现出抑郁样行为，这可能反映物种间神经化学通路的差异。研究建立的σ1R KO大鼠模型为开发靶向σ1R的慢性疼痛、神经退行性疾病和精神障碍治疗策略提供了重要平台，其更大的体型和更接近人类的神经解剖特征将有助于提高临床转化研究的可靠性。