基于铈掺杂氟化铋-碘氧化铋异质结的声动力-化学动力协同免疫治疗纳米平台构建及其抗肿瘤机制研究

为解决传统声动力疗法(SDT)中声敏剂活性氧(ROS)产率低和肿瘤微环境(TME)抗氧化防御机制导致的疗效受限问题，研究人员通过离子交换法构建了BiF3:Ce-BiOI-PEG(BCOP)异质结纳米平台。该研究创新性地整合能带工程与界面工程策略，实现超声触发高效ROS生成与TME响应性化学动力疗法(CDT)的协同，通过双重谷胱甘肽(GSH)耗竭和Ce3+介导的类芬顿反应，显著增强氧化应激并诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，最终激活系统性抗肿瘤免疫应答。该成果为多模态肿瘤免疫治疗提供了新型纳米材料设计范式。

　　

在肿瘤治疗领域，如何平衡治疗的无创性与疗效始终是临床面临的核心挑战。传统放疗和化疗存在系统性毒副作用，而新兴的声动力疗法(SDT)虽具有组织穿透深度大(>8 cm)和时空可控性好的优势，却受限于声敏剂的低活性氧(ROS)产率和肿瘤微环境(TME)中过表达的谷胱甘肽(GSH)等抗氧化防御机制。特别是半导体声敏剂还存在载流子复合率高、ROS产率不足以及对TME适应性差等关键瓶颈。针对这些难题，亟需开发能同时实现高效声催化、智能TME调控和免疫激活的多功能纳米平台。

近期发表在《Materials Today Bio》的研究给出创新解决方案。该工作通过离子交换法构建了铈(Ce)掺杂的氟化铋-碘氧化铋异质结(BiF₃:Ce-BiOI-PEG, BCOP)，巧妙融合能带工程与界面工程策略。研究人员采用共沉淀-离子交换两步法制备纳米材料，通过X射线衍射(XRD)、高分辨透射电镜(HRTEM)和X射线光电子能谱(XPS)表征结构，利用电子自旋共振(ESR)和电化学测试验证催化机制，并采用4T1乳腺癌细胞模型和荷瘤小鼠开展体内外实验，结合转录组测序(RNA-seq)解析分子机制。

2.1. BCOP的合成与表征

通过调控Ce³⁺掺杂比例(5%-20%)优化BiF₃:Ce的声催化性能，确定20%为最佳掺杂浓度。离子交换引入I^?后形成的BCO异质结呈现25 nm球形形貌，HRTEM观察到0.32 nm(BiF₃的(111)晶面)和0.28 nm(BiOI的(110)晶面)的清晰晶格条纹，XPS证实Bi-F与Bi-O-I键的协同存在。经聚乙二醇(PEG)修饰后，BCOP水合粒径约55 nm，展现良好稳定性。

2.2. 声催化性能与机制

BCOP在超声(US)作用下消耗1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)探针的效率是BiF₃:Ce的2.4倍。通过9,10-二苯基蒽(DPA)和氮蓝四唑(NBT)探针证实其可高效生成单线态氧(¹O₂)和超氧阴离子(•O₂^?)。能带分析显示Ce掺杂使BiF₃带隙从3.57 eV降至3.09 eV，而异质结构建进一步降至2.23 eV，形成促进电荷分离的II型能带结构。电化学阻抗谱(EIS)显示BCOP电荷转移电阻显著降低。

2.3. CDT性能与GSH耗竭

在pH 5.5模拟TME条件下，BCOP通过Ce³⁺/Ce⁴⁺循环催化H₂O₂产生羟基自由基(•OH)，ESR检测到典型1:2:2:1信号。同时Bi³⁺与GSH配位形成Bi(GS)₃复合物，结合空穴(h⁺)氧化途径实现双重GSH耗竭。TEM显示BCOP在TME中可完全降解。

2.4. 体外治疗效果

BCOP+US处理使4T1细胞存活率降至9%，JC-1染色显示线粒体膜电位显著下降，流式细胞术检测凋亡率达83%。免疫荧光证实钙网蛋白(CRT)膜移位和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)核外泌，ATP含量降至51%，表明有效诱导免疫原性细胞死亡(ICD)。

2.5. 体内治疗效果

在4T1荷瘤小鼠模型中，BCOP+US组对原发和远端肿瘤抑制率分别达84%和68%。流式检测显示脾脏中成熟树突细胞(CD80⁺/CD86⁺)比例显著增加，肿瘤组织CD4⁺和CD8⁺T细胞浸润增强，干扰素-γ(IFN-γ)表达上调。

2.6. 生物学机制

RNA-seq分析发现促凋亡基因Tnfsf10和免疫激活基因CD80显著上调，而免疫抑制基因Vsir下调。基因集富集分析(GSEA)显示免疫激活和细胞命运重编程通路被特异性激活。

该研究通过多学科交叉策略，成功构建了兼具高效声催化、TME响应性和免疫激活功能的BCOP纳米平台。其创新性体现在三方面：通过Ce掺杂和异质结工程协同优化能带结构，使ROS产率提升2.4倍；设计酸性响应性Ce³⁺介导的类芬顿反应与双重GSH耗竭机制，有效克服TME抗氧化屏障；首次在铋基材料中实现声动力-化学动力协同诱导ICD，激活系统性抗肿瘤免疫。这项工作不仅为肿瘤免疫治疗提供了新型纳米材料，更开创了"能带-界面协同调控"的声敏剂设计新思路，对推动多模态肿瘤治疗发展具有重要科学价值。