仑伐替尼联合西妥昔单抗治疗复发/转移性头颈鳞癌的Ⅰ/Ⅰb期研究：靶向EGFR与FGFR通路的协同突破

《Oral Oncology》：A phase 1/1b study of lenvatinib and cetuximab in patients with recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma

【编辑推荐】本研究首次探索多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仑伐替尼（lenvatinib）联合EGFR抑制剂西妥昔单抗（cetuximab）在复发/转移性头颈鳞癌（R/M HNSCC）中的协同作用。通过3+3剂量递减设计确定MTD为仑伐替尼20mg/日，联合治疗客观缓解率（ORR）达70%，中位无进展生存期（mPFS）4.1个月，为克服EGFR单药耐药提供新策略。

　　

Highlight

这项Ⅰ/Ⅰb期研究揭示了仑伐替尼（lenvatinib）——一种能同时靶向FGFR1-4的多激酶抑制剂，与西妥昔单抗（cetuximab）联用对抗头颈鳞癌（HNSCC）的突破性潜力。当标准EGFR单抗疗法遭遇瓶颈时，该组合方案展现出令人振奋的协同效应。

Discussion

仑伐替尼（20mg/日）与西妥昔单抗联用的最大耐受剂量（MTD）方案，在复发/转移性HNSCC患者中取得70%的客观缓解率（ORR）——这个数字足以让肿瘤学家眼前一亮。尽管样本量有限，但所有接受MTD治疗的HNSCC患者都观察到肿瘤退缩，甚至包括1例最佳反应为疾病进展的患者（该患者靶病灶缩小34%后出现新发病灶）。值得注意的是，3例患者持续缓解超过6个月，其中1例无进展生存期（PFS）长达17.5个月，暗示这种组合可能打破EGFR单药治疗的天花板。

毒性谱显示，高血压（33%）、口腔黏膜炎（17%）和瘘管形成（17%）是主要3级不良事件。特别需要警惕的是，2例患者出现治疗相关瘘管（1例口腔，1例咽部），这提示在既往接受过放疗的患者中需加强监测。

从机制上看，FGFR信号通路确实是EGFR抑制剂的经典耐药逃逸通道。本研究中，1例对帕博利珠单抗（pembrolizumab）和西妥昔单抗双重耐药的患者，在联合方案中获得部分缓解（PR），印证了同时阻断EGFR/FGFR双通路的科学假设。而另1例FGFR3突变患者的持续缓解，更为精准治疗提供分子层面的佐证。

Conclusion

本研究首次证实仑伐替尼（20mg/日）与西妥昔单抗联用在R/M HNSCC中的卓越活性，70%的ORR数据远超历史对照。未来研究应着重优化给药策略（如间歇给药）以改善耐受性，同时探索生物标志物指导下的精准治疗。这项"双通路狙击"方案为头颈鳞癌治疗开辟了新战场。