肿瘤微环境驱动的ST6Gal-Ⅰ通过ITGβ1/FAK/Paxillin信号通路促进胃印戒细胞癌侵袭性的机制研究

本研究针对胃印戒细胞癌（SRC）高转移性和预后差的临床难题，揭示了ST6Gal-Ⅰ在微环境调控下通过ITGβ1/FAK/Paxillin信号通路驱动肿瘤侵袭的新机制。研究人员通过类器官共培养、基因编辑等技术证实ST6Gal-Ⅰ可促进EMT、血管生成和CAF转化，为SRC治疗提供新靶点。

　　

胃印戒细胞癌（SRC）是一种具有独特"戒指"形态的胃癌亚型，其细胞内充满将细胞核挤到边缘的黏液，就像戴满戒指的手指。这种看似浪漫的病理特征背后，却隐藏着极高的侵袭性和早期转移倾向，导致患者预后极差。然而有趣的是，早期SRC的预后反而可能优于普通腺癌，这种矛盾现象暗示SRC的恶性行为可能高度依赖外部环境因素。

在肿瘤生物学领域，糖基化修饰尤其是唾液酸化（sialylation）被喻为细胞的"糖衣密码"，而ST6Gal-Ⅰ则是编写这种密码的关键"笔触"——它能催化α2,6-唾液酸添加到糖蛋白上。既往研究发现，ST6Gal-Ⅰ在多种肿瘤中异常激活，但它在SRC这种特殊胃癌中的角色仍是一个未解之谜。更耐人寻味的是，SRC细胞在培养皿中ST6Gal-Ⅰ表达很低，但在患者组织中却很高，这种差异暗示微环境可能在"遥控"ST6Gal-Ⅰ的表达。

南京中医药大学附属医院的Zeng Shuhong团队在《Tissue and Cell》发表的这项研究，就像一部揭示SRC与微环境"共谋"的侦探小说。研究人员构建了SRC患者来源的类器官模型，采用Transwell共培养系统模拟肿瘤-间质互作，通过shRNA基因沉默和过表达技术操纵ST6Gal-Ⅰ水平，结合免疫荧光、Western blot等技术解析分子机制，并建立裸鼠移植瘤模型进行验证。

研究结果部分呈现了五个关键发现：

3.1. ST6Gal-Ⅰ在SRC中的表达受微环境调控

研究发现SRC细胞系（KATO-Ⅲ和NUGC-4）在常规培养时ST6Gal-Ⅰ表达较低，但与间充质干细胞（MSCs）或血管内皮细胞（HUVECs）共培养后，其表达显著上调。更引人注目的是，患者来源类器官中接触基质的边缘细胞ST6Gal-Ⅰ表达更高，这解释了为何体外培养与体内情况存在差异。

3.2. 空间分辨的ST6Gal-Ⅰ分布特征

在SRC转移灶中，ST6Gal-Ⅰ与基质金属蛋白酶9（MMP-9）呈现共定位高表达，这种空间分布模式暗示二者可能在侵袭过程中"协同作案"。

3.3. ST6Gal-Ⅰ过表达促进恶性表型

就像按下肿瘤的"加速键"，ST6Gal-Ⅰ过表达使SRC细胞获得三大"超能力"：通过transwell实验证实迁移能力增强；通过成球实验显示干细胞特性提升；通过内皮细胞管形成实验证明促血管生成能力加强。分子水平上，EMT标志物MMP-9和干细胞标志物Nanog表达同步上调。

3.4. ST6Gal-Ⅰ增强增殖能力

EdU掺入实验显示，ST6Gal-Ⅰ过表达组细胞增殖活性显著提高，克隆形成实验也验证了这一结果。这些发现解释了为何临床晚期SRC生长迅速。

3.5. ST6Gal-Ⅰ介导基质细胞重编程

最精彩的发现莫过于ST6Gal-Ⅰ如何"驯化"周围基质细胞。共培养实验中，ST6Gal-Ⅰ过表达的SRC细胞能将MSCs"改造"为癌症相关成纤维细胞（CAFs），表现为α-SMA和FAP标志物上调。荧光标记的直接接触培养更捕捉到SRC细胞"拥抱"CAFs的生动场景。

3.6. ITGβ1/FAK/Paxillin轴是关键效应通路

机制研究揭示，ST6Gal-Ⅰ通过增加整合素β1（ITGβ1）的唾液酸化修饰，激活下游FAK/Paxillin信号通路，增强细胞-基质粘附。动物实验中，FAK抑制剂Y15能显著抑制ST6Gal-Ⅰ驱动的肿瘤生长，为临床转化提供直接依据。

讨论部分指出，这项研究首次系统描绘了ST6Gal-Ⅰ在SRC中的"双面间谍"角色：既是肿瘤细胞自主恶性行为的执行者，又是微环境重塑的策划者。这种双重功能使其成为理想的治疗靶点——抑制ST6Gal-Ⅰ既可打击肿瘤细胞自身，又可切断其与基质的"恶性对话"。

该研究的临床意义尤为突出：一方面解释了为何SRC在晚期特别具有侵袭性；另一方面提出了联合靶向ST6Gal-Ⅰ和FAK的治疗新策略。就像破解了肿瘤的"糖密码"，这项研究为改善SRC患者预后提供了全新的干预思路。未来研究可进一步探索ST6Gal-Ⅰ抑制剂开发，以及其与免疫治疗的协同效应，为这种难治性胃癌带来新的希望。