Cirsiliol通过协同调控SIRT1/FOXO3a与内皮素轴减轻舒尼替尼心脏毒性的机制研究：生化、组织病理学与计算模拟证据

本文推荐：本研究首次揭示天然黄酮类化合物Cirsiliol（CSL）通过上调SIRT1/FOXO3a通路、抑制内皮素轴（EDN-1/EDNRA）和NF-κB炎症级联反应，显著缓解舒尼替尼（SNB）诱导的心肌氧化应激（ROS/MDA↑）、细胞凋亡（Bax/Caspase-3↑）及组织病理损伤（心肌细胞肥大/坏死），为肿瘤治疗相关心脏毒性提供了新型植物药干预策略。

Highlight

CSL逆转SNB介导的SIRT1/FOXO3a与内皮素通路

舒尼替尼（SNB）暴露显著上调P21、P53、内皮素-1（EDN-1）和A型内皮素受体（EDNRA）表达（p < 0.05），同时抑制B型内皮素受体（EDNRB）、叉头框蛋白O3a（FOXO3a）和去乙酰化酶SIRT1表达。而CSL与SNB联用组能有效逆转这些异常表达，其调控效果与对照组无统计学差异，且CSL单独使用未引起显著变化。

讨论

多种抗癌药物会导致左心室功能障碍等心脏损伤。既往研究表明，SNB通过氧化应激、线粒体功能障碍和内皮素失调引发心衰。本研究发现CSL通过协同激活SIRT1/FOXO3a长寿通路（与细胞衰老和抗氧化密切相关）并平衡内皮素轴（EDN-1/EDNRA vs EDNRB），从而重塑心脏微环境。有趣的是，计算模拟显示CSL与这些靶点具有高亲和力，提示其多靶点调控特性。

结论

SNB通过破坏氧化还原平衡、激活炎症-凋亡网络导致心脏损伤，而CSL治疗能显著改善这些病理变化。其核心机制涉及：① 激活SIRT1/FOXO3a通路增强细胞应激抵抗；② 平衡内皮素系统改善血管功能；③ 抑制NF-κB驱动的"炎症风暴"。这些发现为肿瘤患者心血管保护提供了新型植物基干预方案。