马兜铃酸诱导肝细胞癌的分子机制：基于网络毒理学、机器学习与分子动力学模拟的多维解析

本研究通过整合网络毒理学、机器学习与分子动力学模拟，首次系统揭示马兜铃酸（AA）通过PSMB4介导的蛋白酶体通路驱动肝细胞癌（HCC）发生的分子机制，为环境毒物致癌研究提供创新方法论和潜在治疗靶点。

　　

Highlight

马兜铃酸的毒理学特征

通过ADMETlab 3.0和ProTox 3.0平台预测显示，马兜铃酸（AA）具有显著的药物性肝损伤（DILI）风险（概率得分0.995）和强致癌性（评分0.802），提示其可能通过直接肝毒性和致癌突变双重机制参与肝癌发生。

AA-HCC关键靶点筛选

从2378个AA与HCC交叉基因中，通过蛋白质互作网络（PPI）和机器学习多算法验证，锁定蛋白酶体亚基PSMB4为核心靶点。该基因在HCC组织中高表达，与患者不良预后显著相关（风险比HR=1.69, p<0.05），并与调节性T细胞（Treg）和M2型巨噬细胞浸润呈强相关性。

分子互作验证

分子对接与动力学模拟证实AA与PSMB4结合能达-8.7 kcal/mol，形成稳定复合物。动态轨迹分析显示AA通过氢键和疏水作用锚定在PSMB4活性口袋，可能干扰蛋白酶体功能进而诱发癌变。

讨论

AA作为传统草药马兜铃属植物的天然成分，其环境暴露与东南亚地区HCC发病存在潜在关联。本研究首次通过系统生物学方法揭示AA通过激活蛋白酶体-免疫微环境串扰（proteasome-immune crosstalk）促进肝癌的分子级联，为环境毒物致癌机制研究树立新范式。

结论

该研究建立AA-HCC关联的多维度证据链，证实PSMB4是AA驱动肝细胞癌的关键介质，为肝癌的环境病因学研究和精准防治提供新靶点。