基于小球藻-人血清白蛋白生物杂化系统的自供氧双模态激活协同光声动力免疫治疗研究

推荐：针对肿瘤缺氧微环境、ROS生成不足及免疫抑制等关键挑战，研究人员开发了Chl@TPP/HSA生物杂化系统，整合Chlorella vulgaris光合产氧能力与TPP双模光/声敏特性，通过HSA修饰实现6.4倍肿瘤靶向富集。该研究证实激光/超声协同激活可诱导ICD（HMGB1/ATP释放），促进DC成熟（CD80+CD86+增加42.5%）、NK细胞活化（CD107a+上调59.5%）及M1型巨噬细胞极化（CD206+减少30.7%），最终在4T1乳腺癌模型中实现91.7%的肿瘤消退，为精准肿瘤治疗提供新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，光动力治疗（PDT）和声动力治疗（SDT）因其精准的ROS介导细胞杀伤作用备受关注。然而，这些疗法面临三重困境：肿瘤组织缺氧导致ROS生成效率下降60-80%，传统光敏剂/声敏剂在肿瘤部位富集不足25%，以及免疫抑制微环境中M2型巨噬细胞和调节性T细胞（Treg）的浸润使得70%患者出现复发转移。这些瓶颈如同三座大山，严重制约了动态疗法的临床转化。

为破解这一难题，南京医科大学附属第一医院超声医学科的Chaoli Xu、Zhaogang Teng团队独辟蹊径，将目光投向自然界的光合能手——普通小球藻（Chlorella vulgaris, Chl）。这种微藻不仅具备6-10%的光合效率可缓解肿瘤缺氧，其分泌的β-葡聚糖还能激活NK细胞。研究人员通过逐级整合四碘化卟啉（TPP）和人血清白蛋白（HSA），构建出Chl@TPP/HSA生物杂化系统，相关成果发表在《Ultrasonics Sonochemistry》。

研究采用透射电镜（TEM）和元素映射验证材料组装，通过[Ru(dpp)₃]Cl₂探针监测光合产氧，利用SOSG检测ROS生成。体外实验采用4T1乳腺癌细胞评估生物相容性和ICD标志物（HMGB1/ATP/CRT），流式细胞术分析免疫细胞亚群。体内实验使用BALB/c小鼠4T1移植瘤模型，通过荧光成像观察肿瘤靶向性，免疫组化分析HIF-α/VEGF表达。

材料表征与功能验证

TEM显示Chl@TPP/HSA保持球形结构，碘元素分布证实TPP成功负载。SDS-PAGE证明HSA完整包覆，UV-vis光谱显示TPP特征吸收峰（420 nm）。该系统在激光（660 nm）照射下可持续产氧，联合超声（1 MHz）时ROS生成提升3.4倍，且血清白蛋白修饰使肿瘤蓄积量提升6.4倍。

体外免疫激活机制

激光/超声协同处理使4T1细胞凋亡率达78.5%，诱导HMGB1核质转位和CRT膜暴露。流式数据显示CD80⁺CD86⁺ DCs增加42.5%，CD107a⁺ NK细胞上调59.5%，CD8⁺ T细胞浸润提升32.5%，同时CD206⁺ M2型巨噬细胞减少30.7%，形成免疫正向调控环路。

体内抗肿瘤效果

在4T1荷瘤小鼠中，Chl@TPP/HSA经激光/超声激活后，肿瘤体积缩小91.7%。免疫微环境重塑表现为脾脏CD8⁺ T细胞增至6.8%，Tregs降至12.7%，且HIF-α/VEGF表达显著抑制。H&E染色显示广泛坏死区域，TUNEL证实细胞凋亡激活。

该研究开创性地将微生物光合作用与纳米医学相结合，突破传统动态疗法的氧依赖限制。通过双模态ROS爆发和免疫原性死亡的双重激活，实现从局部肿瘤杀伤到系统性免疫记忆的级联反应。尤其值得注意的是，HSA修饰不仅提升靶向性，还通过延长循环时间增强治疗指数。这种"自供氧-免疫唤醒"一体化策略，为实体瘤治疗提供了全新范式，未来或可与免疫检查点抑制剂联用进一步拓展疗效。