IL-25诱导的记忆型2型固有淋巴样细胞通过表观遗传重塑增强黏膜免疫屏障功能

本研究揭示了IL-25诱导的效应记忆型ILC2s通过持久的表观遗传修饰和细胞自主激活机制，建立跨组织的黏膜免疫防御网络。研究人员通过单细胞测序和ATAC-seq技术，发现这类细胞独立于警报素信号维持活化状态，可增强对肠道蠕虫和呼吸道病毒等病原体的抵抗力，同时改善代谢健康而不引发过敏反应，为黏膜疫苗开发提供了新思路。

　　

在漫长的进化过程中，肠道寄生虫与宿主形成了精妙的共生关系。这些狡猾的入侵者不仅发展出抑制宿主免疫反应的策略，更会主动调节宿主的组织微环境来创造有利生存条件。有趣的是，这种"被迫"的适应过程反而让宿主获得了意想不到的好处——既往感染过蠕虫的个体往往表现出更强的黏膜屏障功能和代谢稳定性。科学家们一直试图破解这个现象背后的免疫学密码，而2型固有淋巴样细胞(ILC2s)被认为是其中的关键角色。

传统观点认为，ILC2s需要持续接受IL-25等警报素信号才能维持活化状态。然而这项发表在《Cell》的研究颠覆了认知，揭示出ILC2s可以通过表观遗传重编程获得自主维持的"记忆"特性。研究团队采用多组学分析结合精巧的遗传学模型证明，这种持久性的组织适应不依赖于上皮干细胞改变或微生物群调节，而是由一群独特的效应记忆型ILC2s所驱动。

关键技术方法包括：建立IL-25诱导的小鼠模型并进行长达6个月的追踪观察；运用单细胞RNA测序解析ILC2s的异质性；通过ATAC-seq揭示表观遗传特征；构建多种基因敲除小鼠（包括Il25^-/-、Pou2f3^-/-和四重警报素受体缺陷型）验证机制；开发ILC2-类器官共培养系统；采用Nippostrongylus brasiliensis和SARS-CoV-2 MA10等病原体感染模型评估保护效果。

IL-25诱导持久的小肠适应

通过4周IL-25处理加50天恢复期的小鼠模型，研究人员观察到小肠长度增加、上皮细胞Gasdermin C和CD55表达上调等持续改变。单细胞测序显示肠上皮细胞组成虽未改变，但吸收性肠细胞中IL-13/IL-4靶基因显著上调，杯状细胞和簇细胞数量增加且呈现活化表型。

IL-25诱导小肠ILC2s的持久改变

流式分析和报告基因小鼠证实，IL-25处理组小鼠的ILC2s在恢复期仍保持IL-13和IL-5的高表达，表面标志物CD25、CD127和Sca-1下调，这种活化状态可持续至少6个月。在Rag1^-/-小鼠中，这些"训练"过的ILC2s能有效抵抗N. brasiliensis感染，证明其具有免疫记忆特性。

IL-25调节多组织ILC2s

意外发现IL-25诱导的ILC2s会在肺、脂肪等远端组织积累并保持活化状态。这些细胞高表达α4β7整合素，且与肠道ILC2s共享表型特征。功能实验显示它们能增强对沙门氏菌和SARS-CoV-2的抵抗力，同时减少脂肪积累而不影响食物过敏易感性。

效应记忆型ILC2s的分子特征

单细胞转录组鉴定出12个ILC2亚群，其中6个为IL-25特异性。这些细胞高表达Il13、Il5、Zeb2和Tox，低表达Csf2、Bach2和Satb1。ATAC-seq显示II4-II13-II5基因座染色质开放性增加，特别是3'增强子区域。体外培养实验证实它们能自主维持细胞因子分泌达21天。

警报素和簇细胞非必需

在Il25^-/-和四重警报素受体缺陷小鼠中，IL-25仍能诱导效应记忆型ILC2s形成。同样，簇细胞缺陷的Pou2f3^-/-小鼠也保留这种能力，表明该过程不依赖IL-25的正反馈循环或tuft细胞信号。

上皮适应依赖持续IL-4ra信号

类器官共培养实验证明活化的ILC2s通过IL-13/IL-4维持上皮表型。使用R5Cre-R26-iDTR小鼠清除ILC2s或R26-CreERT2×Il4ra^fl/fl小鼠阻断IL-4ra信号，都会导致上皮特征消失。过继转移实验进一步证实3×10⁵个效应记忆型ILC2s足以在Rag2^-/-Il2rg^-/-小鼠中建立抗蠕虫免疫。

这项研究首次明确了ILC2s的效应记忆特性，揭示了其通过表观遗传重编程维持组织适应的新机制。不同于传统的"训练免疫"，这类细胞表现出独特的ZEB2/HLF转录特征和持久的自主活化能力。从转化医学角度看，该发现为开发不依赖活病原体的黏膜疫苗提供了理论依据——通过精确调控IL-25信号通路，有望建立广泛而持久的黏膜保护，同时避免过敏和慢性炎症等副作用。这种策略对防治肠道感染、呼吸道病毒感染以及代谢紊乱等具有重要应用前景。