综述：非代谢依赖性葡萄糖感知对代谢稳态的贡献

本综述系统阐述了葡萄糖感知（glucose sensing）新机制：突破传统代谢耦合理论，揭示葡萄糖转运蛋白（GLUTs/SGLTs）和G蛋白偶联受体（GPCRs）的独立传感功能，为糖尿病、肥胖等代谢疾病的精准治疗（靶向下游信号通路而非单纯降糖）提供全新视角。

　　

Highlights

传统认知中，葡萄糖感知必须依赖其代谢过程，但最新研究颠覆了这一观点。葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）可能通过跨器官分子对话，在非代谢场景中直接感知葡萄糖浓度变化。更令人振奋的是，黏附类G蛋白偶联受体L1（adhesion GPCR L1）通过凝集素结构域直接结合葡萄糖，成为首个被证实的葡萄糖敏感GPCR。这些发现为代谢疾病治疗开辟了新思路——针对特定细胞类型的葡萄糖信号通路干预，将比现有降糖疗法更精准且副作用更小。

Abstract

作为细胞代谢调控的核心，葡萄糖感知机制长期被认为与葡萄糖代谢不可分割。然而，非代谢依赖的感知途径正在改写教科书：GLUTs/SGLTs家族蛋白可能具备"一材两用"特性，既能转运葡萄糖又可独立启动信号传导。GPCRs的介入更拓展了感知维度，例如特定受体通过构象变化将葡萄糖浓度转化为细胞特异性信号。这些突破性发现不仅完善了能量稳态调控理论，更为开发糖尿病并发症（如糖尿病肾病）的靶向药物提供了分子基础。

机制解析

在胰腺β细胞中，GLUT2传统认知仅作为葡萄糖转运载体，但新证据表明其胞内结构域可直接激活钙离子通道，独立于糖酵解途径调控胰岛素分泌。类似地，肾脏SGLT2通过变构效应影响缺氧诱导因子（HIF）信号轴，这种"传感-信号"偶联解释了SGLT2抑制剂（如恩格列净）的心肾保护作用超出降糖效果的临床现象。

GPCRs的葡萄糖感知则展现出惊人的细胞特异性。下丘脑神经元中，GPCR L1通过葡萄糖结合触发G_s蛋白-cAMP-PKA级联反应，直接调节摄食中枢活性。这种机制完美阐释了为何血糖正常范围波动（4-6 mM）即可引发显著的食欲调控，而传统代谢途径需要更大浓度变化才能响应。

治疗前景

基于新机制的治疗策略已显现优势：靶向肠道L细胞GPCR的激动剂可选择性增强GLP-1分泌，避免全身降糖导致的低血糖风险。同样，肝脏特异性GPCR调节剂通过AMPK^α2亚基磷酸化改善胰岛素抵抗，为非酒精性脂肪肝治疗提供新靶点。这些进展标志着代谢疾病治疗正从"粗放型降糖"迈向"精准信号调控"时代。