核糖核苷酸还原酶抑制剂Didox通过铁螯合作用抑制横纹肌肉瘤生长的机制研究

【编辑推荐】本研究揭示核糖核苷酸还原酶(RR)抑制剂Didox通过双重机制（铁螯合和RRM2亚基抑制）显著抑制横纹肌肉瘤(RMS)细胞增殖。实验证实Didox能降低胚胎型(ERMS)和腺泡型(ARMS)RMS细胞的活力、克隆形成和迁移能力，并通过调控铁代谢蛋白(TfR1/H-铁蛋白)、诱导线粒体ROS生成和细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。动物实验显示Didox可抑制RH30细胞体内增殖且副作用轻微，与放线菌素D联用具有协同效应，为RMS治疗提供新策略。

　　

亮点

核糖核苷酸还原酶(RR)是细胞中唯一能将核糖核苷酸转化为脱氧核糖核苷酸的关键酶[1]。RR全酶由两个催化亚基（RRM1，含催化位点）和两个调节亚基（RRM2或RRM2B，含启动反应必需的酪氨酰自由基位点）组成[2]。与其他许多细胞酶类似[[3], [4], [5]]，RR需要铁离子来生成酪氨酰自由基。具体而言，两个Fe²⁺原子在折叠初期被整合到亚基中，随后快速加入一个氧分子并从邻近氨基酸转移一个电子，形成Fe₂^III/IV中间体，最终氧化Tyr122产生酪氨酰自由基[1]。对人类白血病K562细胞的研究表明，铁耗竭会导致RR活性、dNTP池、DNA合成和细胞增殖的减少[6,7]。

讨论

人类核糖核苷酸还原酶是由两个催化亚基（RRM1）和两个调节亚基（RRM2或RRM2B，二者赋予酶不同的持续合成能力）组成的异源四聚体α₂β₂蛋白[1]。其中，RRM2亚基负责脱氧核糖核苷酸的快速从头合成，因此在细胞分裂过程中参与基因组的复制[9,54]。该亚基也是癌症中过表达最严重的50种蛋白之一[55]。

结论

本研究证实了RR抑制剂Didox在体外和体内均能有效抑制RMS细胞的增殖。

资助声明

本研究由布雷西亚大学（ex 60%）授予M.P.和M.A.的研究经费支持。M.A.还获得了Fondazione Cariplo的额外支持。S.C.和F.M.由Fondazione Veronesi资助。

作者贡献声明

Luca Cantamessa：初稿撰写、可视化、研究、形式分析、数据整理。Michela Asperti：初稿撰写、可视化、监督、形式分析、数据整理、概念化。Magdalena Gryzik：可视化、研究、形式分析、数据整理。Silvia Codenotti：可视化、研究。Leonardo Sandrini：可视化、研究、形式分析、数据整理。Manuela Cominelli：可视化、研究。Francesca

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本研究的已知经济利益冲突或个人关系。

致谢

我们感谢DMMT（布雷西亚大学）为研究提供的主要平台；感谢意大利卫生部认证的动物实验设施（D. L.vo 116/92），以及布雷西亚大学（DMMT）的流式细胞核心设施。