综述：细菌毒素作为癌症治疗中的免疫调节剂

这篇综述系统阐述了细菌毒素从致病因子到精准抗癌药物的转化历程，重点探讨了免疫毒素（immunotoxins）和嵌合毒素（CTXs）通过抗体、抗菌肽（AMPs）等靶向模块的设计实现肿瘤特异性杀伤的机制，并分析了细菌胞外囊泡（EVs）的递药潜力及临床转化挑战，为肿瘤免疫治疗提供了新范式。

　　

细菌组分在抗肿瘤治疗中的作用

细菌凭借趋化性可定向迁移至富含丝氨酸、天冬氨酸的肿瘤区域。其分泌的脂多糖（LPS）通过激活Toll样受体4（TLR4）通路诱导免疫应答，而鞭毛蛋白则通过TLR5和NLRC4炎性小体触发抗肿瘤免疫。革兰氏阳性菌释放的膜囊泡（MVs）携带DNA损伤剂，直接破坏肿瘤细胞基因组稳定性。

细菌的免疫调节抗癌机制

细菌通过诱发炎症反应激活树突状细胞（DCs）和细胞毒性T细胞（CTLs），同时调控PD-1/PD-L1等免疫检查点。脆弱拟杆菌等菌株产生的多糖抗原可重塑肿瘤微环境（TME），而双歧杆菌通过STING通路增强I型干扰素应答。值得注意的是，某些细菌代谢产物如丁酸盐能通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制表观遗传调控肿瘤抑制基因。

天然细菌毒素的 therapeutic 应用

白喉毒素（DT）通过催化EF-2核糖基化阻断蛋白质合成，其受体结合域经改造后可靶向CD19⁺淋巴瘤细胞。假单胞菌外毒素A（PE）通过ADP核糖基化诱导细胞凋亡，其II型转位结构域可搭载IL-13靶向胶质母细胞瘤。志贺毒素（Shiga toxin）的B亚基特异性结合Gb3受体，在肾癌治疗中展现潜力。

炭疽毒素PA的靶向改造

通过基因工程修饰PA结构域4，使其识别EGFR^over或HER2⁺肿瘤细胞。将保护性抗原（PA）与致死因子（LF）构建融合蛋白，可选择性杀伤表达TEM8/CMG2受体的血管内皮细胞。最新研究将PA与T细胞衔接器结合，实现双特异性靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。

细菌胞外囊泡（EVs）的免疫治疗潜力

大肠杆菌EVs携带的OmpA蛋白可通过TLR2激活NK细胞，而沙门氏菌EVs的LPS通过TRIF依赖途径促进M1型巨噬细胞极化。工程化EVs可装载siRNA沉默 survivin 基因，或递送IL-12等细胞因子重塑免疫微环境。

临床转化挑战与对策

免疫原性可通过聚乙二醇（PEG）修饰或人源化抗体片段（scFv）降低。针对血管渗漏综合征（VLS），开发了蛋白酶切割位点调控的毒素前药系统。纳米载体包裹和冷血浆处理可显著提升毒素的血浆半衰期。

未来发展方向

第三代智能毒素正整合光控激活模块和双靶向系统，而合成生物学技术使产毒素工程菌成为活的治疗载体。伴随CRISPR-Cas9介导的受体编辑和类器官筛选模型的应用，细菌毒素疗法有望突破实体瘤治疗瓶颈。