综述：肾细胞癌中中心体功能障碍与自噬失调对肿瘤进展和治疗的影响

本综述系统探讨了肾细胞癌(RCC)中中心体(Centrosome)功能异常与自噬(Autophagy)调控紊乱的分子互作机制，特别关注MiT家族转录因子(TFEB/TFE3)介导的双向调控网络。文章揭示了PLK4-TFEB/TFE3通路在染色体不稳定性和溶酶体生物发生中的关键作用，为靶向自噬抑制剂(如HCQ)联合中心体调节剂(如PLK4抑制剂)的联合治疗策略提供了理论依据。

　　

治疗现状与挑战

肾细胞癌(RCC)占全球肾癌病例的70%以上，2020年新发病例达43万例。约21%患者初诊时已发生转移，5年生存率仅8.2%。当前治疗面临的最大挑战是靶向治疗耐药性，尤其是对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和免疫检查点抑制剂(ICIs)的抵抗。

分子分型新进展

2022年WHO分类将RCC分为透明细胞型(ccRCC)、乳头状型(pRCC)等亚型，其中MiT家族易位RCC(tRCC)因TFE3[Xp11.2]或TFEB[6p21]基因融合而独具特征。这类肿瘤占成人RCC的4%，却占儿童病例的1/3，其侵袭性行为与自噬-溶酶体通路异常激活密切相关。

中心体的双面性

作为微管组织中心(MTOC)，中心体由两个中心粒和周围基质(PCM)构成。PLK4-SAS-6-STIL复合物精确调控中心体复制，其失调会导致染色体非整倍性。有趣的是，中心体缺失反而通过PLK4失活触发TFEB/TFE3核转位，激活自噬相关基因表达，形成"中心体丢失-自噬激活"的生存补偿机制。

自噬的悖论作用

在癌变早期，自噬通过清除受损细胞器发挥抑癌作用(BECN1缺失与乳腺癌相关)；但在进展期却转变为促生存机制。溶酶体生物发生关键调控因子TFEB/TFE3在此过程中扮演双重角色：既维持代谢稳态，又促进肿瘤适应缺氧微环境。

tRCC的特殊机制

tRCC中TFE3/TFEB融合蛋白持续激活自噬相关基因(如GPNMB)，该糖蛋白已成为诊断标志物。临床观察发现，这类肿瘤对mTOR抑制剂敏感，但易产生耐药，这与溶酶体再生能力增强直接相关。

联合治疗新策略

基于PLK4-TFEB/TFE3通路的交互作用，研究者提出"双通路抑制"方案：PLK4抑制剂CFI-400241诱导中心体丢失后，联合自噬抑制剂羟氯喹(HCQ)阻断代偿性生存通路。临床前数据显示，该组合可显著增强ICIs疗效，为克服耐药提供新思路。

诊断技术革新

免疫组化检测GPNMB和LC3B等自噬标志物已应用于病理诊断。最新研究发现，中心体扩增指数(CAI)与肿瘤分级正相关，这为预后评估增添了新维度。

未来展望

深入解析中心体-自噬交互网络，特别是非经典自噬途径的作用，将推动个体化治疗发展。针对TFEB/TFE3转录活性的小分子抑制剂，以及与表观遗传调控的交叉研究，可能成为下一阶段突破方向。