肠道菌群与代谢物相关他克莫司药代动力学个体内变异预测肾移植术后一年不良结局

【编辑推荐】本研究首次揭示肾移植(KT)患者术后1个月内他克莫司(Tac)个体内变异(IPV)与肠道菌群(g__Clostridia_vadinBB60_group等19个差异菌属)、代谢物(1298种)的关联，发现高IPV是移植后新发糖尿病的独立预测因子，胆固醇/不饱和脂肪酸合成和胆汁分泌是核心通路，为个性化免疫抑制治疗提供新靶点。

　　

Highlight

这项研究首次将肾移植(KT)术后1个月内的他克莫司(Tac)个体内变异(IPV)、肠道微生物组、代谢特征与临床结局建立多维关联，揭示了微生物-代谢轴在免疫抑制剂个体化响应中的关键作用。

研究设计

本研究采用前瞻性两阶段设计。第一阶段探究KT术后首月Tac药代动力学变异与同期肠道菌群/代谢物的相关性。纳入2022年10月至2023年12月在本中心接受Tac基础免疫抑制方案的102例患者，排除非初治Tac使用者、接受其他钙调磷酸酶抑制剂或粪便样本不合格者。

参与者特征

根据29%的中位Tac IPV值（通过Tac谷浓度/剂量比(C₀/D)的变异系数计算），患者被均分为高IPV组和低IPV组（图1A）。两组在影响Tac代谢的关键因素CYP3A5基因型上无显著差异（表1），但高IPV组表现出独特的微生物-代谢特征。

讨论

研究发现：1）β多样性分析显示两组菌群结构存在显著差异(p=0.0451)，高IPV组富集g__Clostridia_vadinBB60_group等菌属，低IPV组以g__Clostridia_UCG_014为特征；2）代谢组鉴定出1298种差异代谢物，其中729种在高IPV组显著富集；3）网络分析将胆固醇和不饱和脂肪酸生物合成确定为关键通路，微生物功能预测与代谢富集分析均指向胆汁分泌的核心作用；4）随机森林模型验证了这些生物标志物的分类潜力；5）临床关联显示高Tac IPV是移植后高尿酸血症的独立保护因素，但却是新发糖尿病的风险预测因子。

这些发现为理解Tac IPV的生物学机制提供了全新视角：肠道菌群可能通过调节胆汁酸代谢影响Tac吸收，而特定代谢物（如胆固醇衍生物）可能直接干扰CYP450酶活性。研究首次证实早期Tac IPV对长期结局的预测价值，为开发基于微生物组的个体化给药策略奠定基础。