抑郁症骨髓免疫重塑：TNF/NF-κB介导的白细胞重分布及可解释预测模型的构建

本研究针对环境压力通过神经-免疫交互作用诱发抑郁症的分子机制不明、临床诊断标志物缺乏的问题，通过构建心理应激小鼠模型，整合血液细胞谱、白细胞转录组、蛋白互作网络、单细胞RNA测序和靶向药物干预，系统揭示了TNF/NF-κB通路介导的骨髓免疫微环境重塑驱动白细胞重分布（中性粒细胞↑/淋巴细胞↓）的机制，并基于外周血多参数和机器学习构建了准确率达91.60%的抑郁症预测模型（AUC=0.65），为抑郁症的免疫干预和早期筛查提供了新策略。

　　

抑郁症的免疫之谜：从骨髓微环境到临床预测

在现代社会，抑郁症如同无形的流行病，影响着全球数亿人的健康。尽管已知环境压力是重要诱因，但压力如何转化为持久的情绪障碍？近年研究发现，免疫系统异常可能是关键环节——抑郁症患者常伴随外周血中性粒细胞升高和淋巴细胞减少，这种现象被称为"压力诱导的白细胞重分布"。然而，骨髓作为免疫细胞的"生产工厂"，其在抑郁症发生中的作用仍如黑箱。

河北医科大学的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，首次揭示了压力通过TNF/NF-κB信号轴重塑骨髓免疫微环境，驱动白细胞重分布并导致抑郁行为的完整机制。研究不仅发现关键分子靶点，还创新性地将机器学习应用于抑郁症预测，为这一复杂疾病的诊断和治疗提供了新视角。

关键技术方法

研究采用3天连续束缚应激建立小鼠抑郁模型，通过全自动血细胞分析仪检测外周血参数，结合开放旷场实验和悬尾试验评估行为学变化。整合转录组数据集GSE157133和单细胞测序数据GSE249396进行差异基因分析，利用STRING构建蛋白互作网络，通过MCODE和随机森林(RF)算法筛选枢纽基因。采用流式分选骨髓中性粒细胞(CD11b⁺Ly6G⁺)和淋巴细胞(CD3⁺CD19⁺)，通过Western blot验证靶蛋白表达。临床数据来自美国国家健康与营养调查(NHANES)47,925人队列，采用SHAP值解释机器学习模型特征重要性。

主要研究结果

3.1 应激改变骨髓白细胞谱并与抑郁行为相关

束缚应激小鼠表现出典型外周白细胞重分布：中性粒细胞绝对计数增加40%，淋巴细胞减少25%，中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)显著失衡。行为学显示中央区域活动时间减少35%，悬尾不动时间延长2倍。相关性分析证实中性粒细胞参数与抑郁行为呈正相关(r=0.62)，淋巴细胞参数呈负相关(r=-0.58)。

3.2 白细胞重分布的枢纽基因网络

转录组分析鉴定出127个差异表达基因(DEGs)，其中Rel、Cd274、Icam1、Tnf、Maff、Nfkbia六个枢纽基因显著上调。这些基因富集于NF-κB信号通路和白细胞-内皮细胞粘附通路，提示其通过炎症级联和粘附机制驱动免疫失衡。

3.3 应激小鼠骨髓HSPC单细胞图谱

单细胞测序揭示应激组中性粒细胞比例增加2.1倍，淋巴细胞减少1.8倍。中性粒细胞特异性基因(如Mmp9、Lcn2)参与脱颗粒和补体激活，而淋巴细胞基因(如Cebpb、Bcl6)则显示免疫抑制特征。AlphaFold3预测显示Tnf蛋白与靶基因产物存在多个高置信度结合位点。

3.4 TNF/NF-κB通路驱动白细胞偏移

联合使用TNF抑制剂依那西普(Etn)和英夫利昔单抗(Ifx)可逆转骨髓免疫失衡：中性粒细胞计数降低28%，淋巴细胞增加22%，并改善抑郁样行为。体外实验证实10 ng/ml TNF刺激使中性粒细胞增殖活性提高1.5倍，该效应可被药物抑制。

3.6 基于多参数的抑郁症预测模型

机器学习分析显示，采用RF-Mean特征选择(含RDW、NPR等18个参数)和随机过采样(ROS)的随机森林模型性能最优。SHAP分析确定红细胞分布宽度(RDW)为最强预测因子，其SHAP值达0.0220(p<0.0001)，模型在独立验证集中保持91.60%准确率。

结论与展望

该研究首次阐明骨髓免疫重塑是压力诱发抑郁症的关键环节：环境压力激活TNF/NF-κB信号，上调Icam1、Cd274等粘附分子，促进中性粒细胞释放并抑制淋巴细胞生成，最终导致外周免疫失衡和神经行为异常。创新点在于：

1. 1.

   发现TNF/NF-κB是连接压力和抑郁的"分子开关"；

2. 2.

   建立首个基于外周血常规参数的机器学习预测模型；

3. 3.

   提出抗TNF疗法可能成为抑郁症治疗新策略。

研究也存在局限性：动物模型无法完全模拟人类抑郁症复杂性；临床数据存在潜在混杂因素。未来需开展前瞻性队列验证模型效能，并通过基因敲除等手段解析信号通路的时空调控特征。这项工作为理解抑郁症的免疫机制开辟了新途径，也为开发客观诊断工具提供了重要依据。