星形胶质细胞源性外泌体miRNA在阿尔茨海默病中的调控机制及其治疗潜力

本文综述了星形胶质细胞通过细胞外囊泡（EVs）介导的miRNA信号传递在阿尔茨海默病（AD）病理进程中的关键作用。作者通过蛋白质组学分析鉴定了AD患者脑脊液中特异性升高的miR-16-5p等分子，并揭示其通过靶向突触蛋白SNAP-25/MUNC18-1调控突触功能障碍的机制。研究创新性地提出酸性纳米颗粒（PLGA）通过重酸化溶酶体挽救少突胶质细胞成熟的治疗策略，为AD的液体活检和靶向干预提供了新视角。

　　

星形胶质细胞-神经元互作在神经退行性疾病中的新机制

研究团队通过液相色谱-质谱联用技术（LC-MS/MS）对阿尔茨海默病（AD）患者脑脊液外泌体进行蛋白质组学分析，鉴定出4种显著升高的miRNA（miR-16-5p、-331-3p、-409-3p和-454-3p）。其中miR-16-5p的表达呈现性别和基因型依赖性，在携带APOE4等位基因的AD女性患者中特异性升高。免疫组化证实海马区SNAP-25和MUNC18-1蛋白表达存在性别差异，这种差异与突触功能障碍密切相关。

溶酶体酸化障碍与髓鞘再生

在HIV暴露前预防（PrEP）药物研究中，发现替诺福韦（TDF）和恩曲他滨（FTC）组合通过降低溶酶体pH值抑制少突胶质细胞分化。透射电镜显示药物处理组溶酶体标志物LAMP1与髓鞘蛋白PLP共定位增加，而酸性纳米颗粒（PLGA）处理可恢复溶酶体酸化和髓鞘形成。该发现为艾滋病相关神经认知障碍（HAND）的治疗提供了新靶点。

胆固醇代谢异常与神经退行性变

使用5xFAD转基因小鼠模型发现，载脂蛋白E（APOE）和TREM2基因多态性显著影响小胶质细胞的脂质代谢。质谱分析显示模型小鼠脑内磺酸苷脂（sulfatide）含量降低50%，伴随胆固醇酯积聚。通过CRISPR-Cas9构建的Cpt2条件敲除小鼠证实，抑制脂肪酸β氧化可促进少突胶质前体细胞（OPC）向成熟少突胶质细胞分化。

神经血管单元的动态调控

在慢性脑缺血模型中，双光子成像显示周细胞收缩导致血脑屏障（BBB）通透性增加。转基因报告小鼠证实Wnt/β-catenin信号通路激活可维持紧密连接蛋白Claudin-5的表达。值得注意的是，在18月龄老年小鼠中，碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺可改善脑血管反应性，使脑血流量（CBF）提升35%。

微生物组-肠-脑轴的新发现

16S rRNA测序揭示帕金森病（PD）患者肠道菌群中普雷沃菌属（Prevotella）丰度降低3倍。无菌小鼠移植PD患者粪便菌群后，中脑黑质区α-突触核蛋白（α-syn）聚集增加2.5倍，伴随运动协调能力下降。补充短链脂肪酸丁酸盐可恢复肠屏障功能，降低外周炎症因子IL-6水平。

线粒体质量控制机制

在肌萎缩侧索硬化（ALS）模型中，SOD1^G93A突变导致线粒体膜电位下降40%。超分辨率显微镜显示TDP-43蛋白异常聚集在线粒体嵴处，伴随ATP合成率降低。使用线粒体分裂抑制剂Mdivi-1处理可延长模型小鼠生存期15%，改善运动神经元存活率。

神经免疫交叉对话

多发性硬化（MS）患者脑脊液单细胞测序发现CD4⁺ T细胞中GPR65表达上调。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，阻断CCR5-CCL5轴可使Th17细胞浸润减少60%。值得注意的是，IL-17A中和抗体治疗可促进少突胶质前体细胞（OPC）分化和髓鞘再生。

表观遗传调控新视角

全基因组甲基化分析显示tau转基因小鼠海马区DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）表达增加2倍。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂SAHA处理可恢复突触可塑性相关基因（如Bdnf和Egr1）表达，改善空间记忆能力。在额颞叶痴呆（FTD）患者iPSC衍生神经元中，H3K27me3修饰水平显著降低。

纳米材料的神经营养作用

金纳米颗粒（AuNPs）处理使创伤性脑损伤（TBI）模型小鼠皮层神经元存活率提高45%。原子力显微镜显示纳米材料可降低β-淀粉样蛋白（Aβ）原纤维刚性，促进小胶质细胞吞噬。在脊髓损伤模型中，石墨烯支架引导轴突再生距离增加300%，伴随神经营养因子GDNF分泌增加。

细胞衰老与神经再生

单细胞RNA测序揭示老年小鼠室管膜区干细胞中p16^INK4a表达升高10倍。Senolytics药物ABT-263清除衰老细胞后，嗅球神经发生增加2倍。在阿尔茨海默病（AD）模型中，阻断CCL2-CCR2信号通路可使小胶质细胞激活减少50%，改善认知功能。