幽门螺杆菌感染诱导胃黏膜细胞特异性表观遗传年龄加速、有丝分裂速率改变及重复元件甲基化异常

这篇研究通过细胞类型解卷积技术揭示幽门螺杆菌（H. pylori）感染导致胃黏膜中上皮细胞减少、免疫细胞浸润增加，并特异性改变LINE-1和ERV重复元件甲基化，表观遗传时钟（Horvath/EpiTOC2）显示感染后纤维母细胞与自然杀伤细胞（NK）的衰老轨迹异常，为感染相关胃癌机制提供新见解。

　　

幽门螺杆菌感染重塑胃黏膜细胞景观

通过分析84例胃癌患者与对照的胃黏膜样本DNA甲基化数据（GSE99553）及TCGA-STAD肿瘤数据，研究采用HEpiDISH和IDOL算法进行细胞比例解卷积，发现H. pylori阳性样本中上皮细胞和纤维母细胞比例显著降低（P<0.05），而CD4⁺ T细胞、NK细胞、B细胞和单核细胞浸润增加。值得注意的是，这种免疫重塑在既往感染组中仍存在，提示感染遗留的"分子足迹"。

细胞特异性表观遗传时钟异常

Horvath表观遗传时钟分析显示，在非癌对照组中，既往感染者的纤维母细胞比例与年龄加速呈负相关（R=?0.66）。癌旁组织中，NK细胞比例与年龄加速负相关（R=?0.61）。EpiTOC2有丝分裂时钟揭示癌旁组织的上皮细胞比例与干细胞分裂率（irS）正相关（R=0.56），而CD8⁺ T细胞则呈负相关（R=?0.54），暗示感染可能通过改变细胞更新动力学促进癌变。

重复元件的细胞类型特异性调控

REMP算法分析发现，LINE-1和ERV在单核细胞和上皮细胞中呈现特异性甲基化改变。基因富集分析显示，上皮细胞的LINE-1差异甲基化位点富集于miRNA调控和RIG-I信号通路，而ERV位点则关联IL-8分泌和NLRP3炎症小体组装。这些变化在整体甲基化分析中未被检出，凸显单细胞层面研究的重要性。

肿瘤微环境的独特特征

TCGA数据分析显示，H. pylori阳性肿瘤中单核细胞比例显著升高（P<0.05），但采用肿瘤特异性解卷积方法HiTIMED时差异消失，提示肿瘤微环境的复杂性可能掩盖感染相关信号。

生物学意义与未解问题

该研究首次揭示H. pylori通过细胞特异性机制调控重复元件甲基化，可能通过激活RIG-I样受体通路和干扰素应答促进炎症微环境。遗留的问题包括：感染清除后B细胞持续增生的分子机制，以及ERV甲基化改变是否直接导致基因组不稳定性。这些发现为开发基于表观遗传生物标志物的早期干预策略提供了新方向。