17α-吡啶甲基与17(E)-吡啶亚甲基衍生物抑制醛酮还原酶1C3(ARK1C3)的结构基础研究

来自国际团队的研究人员针对激素依赖性癌症治疗中醛酮还原酶1C3(ARK1C3)过度活化的难题，通过X射线晶体学等技术解析了17α-吡啶甲基/17(E)-吡啶亚甲基雄烷衍生物与ARK1C3的复合物三维结构，首次揭示了该类抑制剂通过吡啶氮原子与酶活性中心Tyr55形成关键氢键的分子机制，为开发高选择性ARK1C3抑制剂提供了重要结构模板。

　　

在激素依赖性癌症治疗领域，醛酮还原酶1C3(ARK1C3)作为雄激素代谢的关键酶，其过度活化会导致肿瘤耐药性。研究人员巧妙设计了两类新型甾体衍生物——17α-吡啶甲基和17(E)-吡啶亚甲基雄烷化合物，这些分子就像特制的"钥匙"，能精准插入ARK1C3的活性"锁孔"。通过X射线晶体学这把"分子显微镜"，科学家们首次捕捉到抑制剂与酶结合的清晰三维图像，发现吡啶环上的氮原子会与酶活性中心的Tyr⁵⁵形成至关重要的氢键网络，就像分子间的"握手"动作。特别有趣的是，17(E)-亚甲基衍生物还展现出独特的构象翻转，这种"变形金刚"般的特性使其抑制活性提升10倍。该研究不仅破解了ARK1C3的"识别密码"，更为设计下一代抗前列腺癌药物提供了"分子蓝图"。