综述：脯氨酸代谢关键酶PYCR1：癌症进展与纤维化重塑的双重驱动因子

这篇综述系统阐述了PYCR1（吡咯啉-5-羧酸还原酶1）在脯氨酸代谢中的核心作用，揭示了其通过代谢重编程（metabolic reprogramming）、细胞外基质（ECM）重塑和氧化还原稳态调控，在恶性肿瘤（如HCC、LC、BC）和纤维化疾病（如肺/心肌/皮肤纤维化）中的双重病理机制，为靶向治疗提供了新视角。

　　

PYCR1的结构与功能特征

作为PYCR家族成员，PYCR1定位于线粒体，催化谷氨酸衍生的P5C（吡咯啉-5-羧酸盐）还原为脯氨酸的关键步骤。其独特的"五聚体二聚体"十聚体结构通过α-螺旋域稳定，活性位点保守性高达85%（与PYCR2相比）。值得注意的是，PYCR1最初因与皮肤松弛症（ARCL）的遗传关联被发现，其突变会导致胶原合成缺陷和ECM结构破坏。

脯氨酸代谢的双向调控

在生理状态下，PYCR1通过两条途径维持脯氨酸平衡：谷氨酰胺途径（线粒体）和鸟氨酸途径（胞质）。病理条件下，PYCR1上调驱动代谢重编程——一方面通过NADH/NAD⁺比例调节TCA循环和糖酵解，另一方面通过胶原降解产物（羟脯氨酸）形成前馈循环，促进肿瘤微环境（TME）重塑。有趣的是，植物研究表明脯氨酸还具有渗透调节功能，暗示PYCR1在物种间的进化保守性。

多维调控网络

PYCR1的表达受转录因子（如c-MYC、MZF1-AS1）、表观遗传修饰（启动子低甲基化/H3K27乙酰化）和非编码RNA（miR-2355-5p、miR-4739）的精细调控。其蛋白活性则通过以下机制动态调节：

1. 1.

   蛋白互作：线粒体伴侣Lon和黏附蛋白Kindlin-2直接结合PYCR1，抵抗泛素化降解；TGF-β1通过Smad通路促进Kindlin-2线粒体转位，增强PYCR1稳定性。

2. 2.

   翻译后修饰：SIRT3介导的K228去乙酰化维持十聚体形成，而IGF1R驱动的Tyr135磷酸化促进PYCR1-ELK4转录复合体核转位。

3. 3.

   微环境应激：葡萄糖剥夺通过PI3K/AKT/c-MYC轴上调PYCR1，而缺氧通过IGF1R激活其磷酸化修饰。

疾病机制的双重角色

在癌症中，PYCR1通过IRS1/PI3K/AKT/mTOR、JAK-STAT3等通路促进增殖（如HCC中Cyclin D1上调）、抑制凋亡（BC中Bcl-2/Bax比例改变），并与PD-L1介导的免疫逃逸相关。临床数据显示，PYCR1高表达与GC的MSI亚型、TNBC的干细胞特性显著相关。

在纤维化疾病中，机械应力感应通道Piezo1通过Arg1-OAT-PYCR1轴促进胶原沉积，而ECM硬化通过整合素-PINCH1-DRP1信号增强Kindlin-2/PYCR1互作，形成恶性循环。值得注意的是，2-APQC小分子通过SIRT3-PYCR1轴减轻心肌纤维化，揭示组织特异性调控的复杂性。

靶向治疗的挑战与机遇

目前唯一经晶体结构验证的抑制剂NFLP（N-甲酰-L-脯氨酸）通过竞争P5C结合位点抑制PYCR1活性（IC₅₀=490 μM）。临床前研究表明，Exo-si-PYCR1纳米载体可增强膀胱癌化疗敏感性，而抗纤维化药物吡非尼酮可间接阻断Kindlin-2/PYCR1互作。然而，PYCR1/PYCR2的高同源性、脯氨酸代谢网络的广泛性以及缺乏实时活性监测手段，仍是药物开发的重大瓶颈。

未来研究需结合类器官模型和片段化药物设计，探索PYCR1抑制剂与免疫治疗的协同效应，同时需关注其在氧化还原调控中的"双刃剑"特性——既能通过NAD⁺再生减轻ROS损伤，又可能通过Lon蛋白酶-p38-NF-κB轴加剧氧化应激。