综述：NLRP3炎症小体在复发性流产中的调控机制及药物治疗研究现状与展望

这篇综述系统阐述了NLRP3炎症小体通过炎症信号传导、子宫内膜容受性、免疫细胞分化与极化、细胞焦亡、自噬及肠道屏障通透性等多途径参与复发性流产（RPL）的机制，并总结了靶向NLRP3的潜在治疗药物（如MCC950、β-羟基丁酸等），为RPL的临床干预提供了新思路。

　　

NLRP3炎症小体的结构与激活机制

作为先天免疫系统的核心调控元件，NLRP3炎症小体由NLRP3传感器、ASC适配器和pro-caspase-1效应器组成。其激活需经历"启动信号"（NF-κB依赖的转录上调）和"激活信号"（K⁺外流、线粒体ROS积累等触发寡聚化）。非经典途径中，LPS直接激活caspase-4/5/11诱导焦亡；而替代途径则通过TLR4-TRIF-RIPK1-FADD-caspase-8轴单信号激活，展现出独特的调控模式。

NLRP3与子宫内膜容受性

内质网应激（ERS）诱发的TXNIP/NLRP3轴异常激活会破坏子宫内膜细胞稳态。RPL患者蜕膜组织中MUC-1表达下调，而NLRP3组件及IL-1β水平显著升高，导致植入窗口期炎症因子风暴。值得注意的是，NLRP3通过识别多种刺激物，为caspase-1激活提供了多平台，加剧母胎界面炎症反应。

免疫细胞分化的失衡调控

NLRP3衍生的IL-1β和IL-18驱动Th1/Th17极化，使RPL患者母胎界面Th17/Treg比率升高。在巨噬细胞中，NLRP3通过IL-1β-PFKFB3轴促进糖酵解重编程，诱导促炎M1表型优势。动物实验证实，caspase-1抑制剂YVAD可逆转这种免疫偏移，证实NLRP3是干预关键靶点。

细胞焦亡与自噬的恶性循环

NLRP3/caspase-1/GSDMD通路异常激活会引发蜕膜细胞过度焦亡，阻碍滋养细胞侵袭。有趣的是，氧化应激状态下，NLRP3与自噬呈现双向调控：ROS通过NLRP1/NLRP3上调自噬标记物LC3-II，但过度激活的炎症小体又会抑制Beclin-1表达，这种动态平衡的破坏可能是RPL的重要推手。

肠道-子宫内膜轴的病理循环

RPL患者肠道通透性增加使子宫内膜暴露于外周免疫细胞浸润，进一步激活NLRP3。而炎症小体产生的细胞因子又反哺性增强血管通透性，形成恶性循环。虽然"肠-内膜轴"假说获近年研究支持，但具体分子机制仍需深入探索。

靶向治疗药物的曙光与挑战

小分子抑制剂MCC950可特异性阻断NLRP3组装，改善棕榈酸诱导的胎盘炎症；β-羟基丁酸（BHB）通过抑制ASC斑点形成展现保护作用。传统药物如阿司匹林通过下调HMGB1抑制炎症小体，而α-硫辛酸（ALA）临床实验显示其能降低子宫内膜IL-1β水平。值得注意的是，miR-138-5p通过靶向GPR124调控NLRP3的发现，为RNA干预提供了新思路。

未来展望

尽管NLRP3在妊娠中的基础作用已被认知，但其细胞类型特异性调控机制仍存大量未知。尤其关于自噬平衡、肠道屏障等领域的实验数据匮乏，需要更多体内外研究填补空白。靶向药物的肝毒性（如MCC950）、生物利用度（如ALA）等问题也亟待解决。整合遗传易感性和微生物组学的研究，或将开启RPL精准医疗的新纪元。