基于配体与结构虚拟筛选技术的脑渗透性SGK1抑制剂发现

来自国际研究团队通过虚拟筛选技术，成功开发出首个具有血脑屏障穿透能力的血清糖皮质激素激酶1(SGK1)小分子抑制剂。该研究采用配体(LBVS)和结构(SBVS)双重虚拟筛选策略，结合分子动力学模拟和体外验证，为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的靶向治疗提供了新工具。

　　

这项突破性研究揭示了如何通过计算生物学手段攻克药物开发难题。科研人员巧妙结合配体为基础(LBVS)和结构为基础(SBVS)的虚拟筛选技术，从数百万化合物中锁定潜在候选分子。通过分子对接和动力学模拟，发现该抑制剂能稳定结合SGK1的ATP结合口袋，关键氨基酸残基如Lys¹²⁶和Glu¹²⁷形成强氢键网络。

最令人振奋的是，该化合物展现出卓越的血脑屏障(BBB)穿透能力，脑血浆比达到1:0.8。体外实验证实其对SGK1的半抑制浓度(IC₅₀)为23nM，选择性超过同家族激酶PI3K和AKT 100倍以上。这项发现为治疗tau蛋白病变相关的神经退行性疾病开辟了新途径，SGK1作为调控tau蛋白磷酸化的关键激酶，其抑制可显著减少神经纤维缠结形成。

研究团队还建立了完善的构效关系(SAR)分析模型，为后续优化提供理论指导。特别值得注意的是，该抑制剂采用独特的[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪核心结构，这种新颖骨架为开发中枢神经系统(CNS)药物提供了宝贵参考。