CAR-T与CAR-NK细胞的靶向脱瘤效应差异揭示细胞疗法的安全性与疗效新维度

这篇研究通过对比CAR-T和CAR-NK细胞靶向多发性骨髓瘤相关抗原（BCMA、SLAMF7、CD38）的活性差异，揭示了抗原密度对CAR-NK细胞激活的调控作用及其独特的抑制性受体（如KIRs、NKG2A）平衡机制。结果表明，CAR-NK细胞在保持抗肿瘤效果的同时，能显著减少对低抗原表达健康细胞的脱瘤毒性，为拓展免疫治疗靶点选择提供了新策略。

　　

摘要

嵌合抗原受体（CAR）细胞疗法在癌症治疗中展现出显著潜力，但靶向肿瘤相关抗原（TAA）时可能因健康细胞共表达引发脱瘤毒性。研究通过对比CAR-T与CAR-NK细胞靶向BCMA、SLAMF7和CD38的效应差异，揭示了CAR-NK细胞独特的抑制性受体调控机制，为优化细胞疗法安全性提供新见解。

材料与方法

研究采用第二代CAR结构，通过γ-逆转录病毒载体构建靶向BCMA、SLAMF7和CD38的CAR-T/NK细胞。利用流式细胞术评估细胞表型、增殖及杀伤活性，并通过阻断NKG2A和KIR受体探究抑制性信号对CAR-NK功能的调控作用。

结果

抗原表达模式差异：BCMA在健康免疫细胞中几乎不表达，SLAMF7呈低表达，而CD38高表达于T/NK细胞。CAR-T细胞对SLAMF7和CD38的脱瘤效应显著，表现为细胞耗竭标志物（LAG-3、PD-1）上调及IFN-γ分泌增加；而CAR-NK细胞通过抑制性受体（如NKG2A）维持对低抗原表达健康细胞的耐受性。

杀伤效能对比：CAR-T/NK细胞对多发性骨髓瘤细胞系（MM.1S、XG-1）均显示高效杀伤，但CAR-NK对健康SLAMF7⁺淋巴细胞无显著毒性。阻断NKG2A或KIR信号可解除CAR-NK的耐受性，诱发类似CAR-T的脱瘤效应。

机制解析：CAR-NK的激活阈值受抗原密度和抑制性受体双重调控。SLAMF7蛋白刺激实验中，CAR-T/NK敏感性相当，但NKG2A交叉linking可完全抑制CAR-NK活性，证实其动态平衡特性。

讨论

研究首次阐明CAR-NK细胞通过内在抑制性通路规避脱瘤毒性的机制，其“可调性”为靶向广泛TAA提供了可能。相比CAR-T，CAR-NK的抑制性受体（如NKG2A/KIR）可作为安全开关，但需警惕靶向高表达抗原（如CD38）时的潜在风险。该发现为设计更安全的“通用型”细胞疗法奠定理论基础。

创新点

1. 1.

   抗原密度依赖性：揭示CAR-NK活性与靶细胞抗原密度呈正相关，而CAR-T无此限制。

2. 2.

   动态平衡机制：NKG2A/KIR信号通过“缺失自我”识别抑制CAR-NK对健康细胞的攻击。

3. 3.

   治疗窗口拓展：低表达抗原（如SLAMF7）可能更适合CAR-NK应用，而高表达抗原需联合抑制性受体编辑以保障安全性。

应用前景

研究为实体瘤治疗中靶向共表达抗原（如HER2、CEACAM5）提供了新思路，未来可通过基因编辑（如敲除NKG2A）或逻辑门控CAR设计，进一步优化CAR-NK的精准杀伤能力。