肌萎缩侧索硬化症（ALS）前诊断期血液标志物的发现及其早期诊断价值

这篇研究通过回顾性分析362例前诊断期ALS患者（PDALS）与1448例对照组的电子健康记录（EHR），揭示了ALS患者在确诊前多年已存在血清肌酐、CK、钙、铁等生化指标及BMI的显著差异。研究首次系统性证实常规血液标志物可提前10年预警ALS风险，为早期干预和疾病机制研究提供了新方向。

　　

Abstract

研究聚焦肌萎缩侧索硬化症（ALS）临床前期的诊断难题，通过以色列两大健康维护组织（HMOs）覆盖40%人口的EHR数据，发现PDALS患者在确诊前36-120个月已出现肌酐（0.86 vs 0.94 mg/dL）、CK（195 vs 113 U/L）、钙（9.7 vs 9.4 mg/dL）等12项指标的持续性差异。这些处于正常参考值范围内的微妙变化，揭示了ALS潜在的早期代谢紊乱特征。

Introduction

ALS确诊延迟常达12-19个月，而遗传学研究显示病理变化可早于症状出现数十年。传统神经丝轻链（Nfl）标志物仅能提前12个月预警，本研究通过常规检测指标填补了更早期的筛查空白。

Materials and methods

研究纳入确诊前至少10次门诊记录且观察期≥36个月的个体，采用线性插值处理缺失数据（缺失率降低9.89%）。通过Welch’s t检验和FDR校正（p<0.05），发现PDALS组在排除糖尿病（DM）、慢性肾病（CKD）等混杂因素后，仍保持显著差异模式。

Results

代谢与肌肉标志物：

• •

  肌酐从确诊前103个月持续下降（p=0.03），反映肌肉流失早于临床症状

• •

  CK在确诊前12个月显著升高（p=0.04），与疾病进展正相关

• •

  钙离子从103个月前即偏高（p=0.02），提示钙稳态早期失调

血液学特征：

• •

  血小板（270 vs 234×10³/μL）和淋巴细胞（2.5 vs 2.1×10³/μL）在确诊前10年已升高（p=0.049）

• •

  铁代谢异常表现为血清铁降低（66.5 vs 84 mcg/dL，p=0.047）而铁蛋白升高

糖尿病关联：

PDALS合并DM者血糖（100.3 vs 110 mg/dL）和HbA1c（6.39% vs 6.77%）显著更低（p=0.002），且DM诊断中位时间延迟13.5个月，提示ALS可能影响糖代谢。

Discussion

机制解读：

• •

  肌酐/CK反向变化印证肌肉降解-再生失衡的"恶性循环"假说

• •

  钙超载可能与TDP-43蛋白病变协同促进神经元死亡

• •

  血小板增多或反映神经炎症早期激活

临床价值：

建立包含BMI（27.1 vs 28.3 kg/m²，p=0.03）、肝酶（AST 27.3 vs 23.8 U/L）等指标的预警模型，可将筛查窗口提前至症状出现前5-8年。

Conclusions

常规血液标志物构建的"分子足迹"为ALS超早期诊断提供可行路径，未来需结合神经影像和遗传数据验证其预测效能。