术前联合免疫治疗(atezolizumab+tiragolumab)对结直肠癌肝转移患者的病理缓解评估：PURPLE试验的创新探索

本研究开创性地评估了PD-L1抑制剂atezolizumab联合TIGIT抗体tiragolumab在可切除结直肠癌肝转移(CRLM)患者中的术前应用价值。作为国际多中心II期"机会窗"试验(PURPLE)，采用Simon两阶段设计，重点分析病理完全/主要缓解率(TRG1/2)，并探索免疫微环境动态变化，为MSS/pMMR型CRC的免疫联合治疗提供新思路。

　　

背景与理论基础

肝脏是结直肠癌(CRC)最常见的转移部位，也是导致CRC相关死亡的主要原因。虽然肝切除术能使部分结直肠癌肝转移(CRLM)患者获得长期生存，但术后2年内复发率高达50%-75%。免疫抑制性肝脏微环境显著削弱了免疫治疗效果，这主要与PD-1/PD-L1和T细胞免疫受体(TIGIT)等检查点分子的过度激活有关。TIGIT在CD8⁺/CD4⁺T细胞、调节性T细胞(Treg)和自然杀伤(NK)细胞表面表达，其配体CD155在肿瘤微环境(TME)中高表达，形成强烈的抑制信号网络。

研究设计与方法

PURPLE试验采用国际多中心、开放标签、随机II期"机会窗"设计，将18例可切除CRLM患者按2:1随机分组：实验组接受atezolizumab(840mg)联合tiragolumab(420mg)的2周期术前治疗，对照组直接手术。主要终点采用Rubbia-Brandt标准评估病理缓解等级(TRG1/2)。研究采用Simon两阶段设计，第一阶段纳入6例实验组患者，若观察到≥1例缓解则继续第二阶段。所有患者需在治疗前后进行¹⁸F-FDG PET-CT评估代谢反应，并接受治疗前后肿瘤活检以进行免疫组化、肿瘤突变负荷(TMB)和循环肿瘤DNA(ctDNA)分析。

创新性与临床价值

该研究的创新点在于：首次在CRLM中探索PD-L1/TIGIT双通路阻断的术前应用；借鉴了肝癌MORPHEUS-Liver试验中tiragolumab联合方案使客观缓解率提升至43%的经验；建立了完善的生物标志物分析体系，包括单细胞RNA测序、T细胞克隆性分析和空间转录组等前沿技术。特别关注治疗前后TME中髓系细胞、Treg和效应T细胞的动态变化，以及ctDNA清除与预后的相关性。

患者选择与安全性

入组标准严格限定为经多学科评估的可切除CRLM、微卫星稳定(MSS)/错配修复正常(pMMR)状态、ECOG评分0-1分的患者。排除标准包括存在肝外转移、既往接受过免疫治疗、活动性自身免疫疾病等。安全性监测特别关注Clavien-Dindo分级的术后并发症，并在前9例患者(6例实验组/3例对照组)完成后进行中期安全性分析。

转化研究亮点

转化研究设计具有三大特色：1)通过多色免疫荧光定量分析TME不同区域的免疫细胞空间分布；2)对比治疗前后样本的HLA状态、新抗原谱和克隆选择模式；3)建立外周血免疫细胞动态监测体系，重点追踪CD8⁺GRZB⁺细胞亚群的变化。这些数据将有助于解析肝脏特殊免疫微环境对联合治疗响应的影响机制。

学术价值与展望

作为imCORE网络支持的重要临床研究，该试验有望解决三个关键问题：1)验证术前短期免疫治疗在CRLM中的可行性；2)建立PD-L1/TIGIT联合治疗的疗效预测体系；3)为后续III期试验提供生物标志物假设。特别值得注意的是，该方案若获成功，可推广至其他伴有肝转移的实体瘤治疗领域。