肿瘤Akkermansia muciniphila表达预测低PD-L1非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂临床响应

本研究通过免疫组化首次在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中发现Akkermansia muciniphila(Akk)定植，揭示其在PD-L1低表达组中与较差的PFS显著相关。多组学分析显示肿瘤Akk通过激活氧化磷酸化和肌萎缩侧索硬化(ALS)通路、抑制剪接体通路，可能重塑肿瘤微环境。该发现为PD-L1阴性患者提供了新型生物标志物。

　　

引言

免疫检查点抑制剂(ICI)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效预测一直是临床难题。尽管磷酸集成点(PID)技术量化PD-L1表达具有一定预测价值，但在PD-L1低表达患者中仍存在显著异质性。近年研究发现，肠道共生菌Akkermansia muciniphila(Akk)可能通过肠-肺轴影响ICI疗效，但其在肿瘤组织中的直接作用尚未阐明。本研究首次通过免疫组化(IHC)检测NSCLC肿瘤组织Akk表达，探索其与PD-L1表达的交互作用及分子机制。

材料与方法

研究纳入60例接受ICI治疗的转移/复发性NSCLC患者，采集治疗前福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织。采用自动化免疫染色系统(BOND-III)进行Akk特异性抗体(SAB4200870)检测，定义"阳性"为多视野清晰胞内染色。同步进行PD-L1 PID评分(阈值2000)、CD3/CD68免疫荧光染色及RNA测序(RNA-seq)。生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox回归，转录组数据通过DAVID进行KEGG通路富集。

结果

临床特征显示83.3%患者接受纳武利尤单抗或帕博利珠单抗单药治疗。关键发现包括：

1. 1.

   表达特征：Akk阳性率50%(30/60)，与PD-L1表达无显著相关性(P=0.082)

2. 2.

   生存分析：在PD-L1低表达组(n=29)，Akk阳性患者PFS显著缩短(HR=2.31, P=0.0487)，但OS无差异；高PD-L1组无此现象

3. 3.

   分子机制：RNA-seq揭示Akk阳性PD-L1低肿瘤中：

   • •

     上调通路：氧化磷酸化(如MT-ND2/ND4/CO1等线粒体基因)、ALS相关通路(PSMB5/SRSF3等)

   • •

     下调通路：核糖体生物发生、剪接体相关基因(HNRNPC/DDX5等)

4. 4.

   免疫微环境：CD3⁺ T细胞与CD68⁺巨噬细胞浸润在Akk阳性/阴性组无差异

讨论

该研究提出创新性发现：与肠道Akk的免疫增强作用相反，肿瘤组织Akk定植可能通过代谢重编程(激活氧化磷酸化)和异常剪接调控，在PD-L1低表达微环境中形成免疫抑制生态位。特别值得注意的是：

• •

  线粒体基因簇(MT-CO1/ND2等)的协同上调提示Akk可能干扰肿瘤能量代谢

• •

  剪接体相关基因下调可能影响PD-1/PD-L1可变剪接，但需进一步验证

• •

  与既往肠道菌群研究不同，肿瘤Akk未显著改变T细胞/巨噬细胞浸润

结论

肿瘤组织Akk检测可作为PD-L1低表达NSCLC患者ICI疗效的负向预测标志物。该研究开创性地将微生物组检测从肠道扩展至肿瘤原位，为"菌群-免疫"互作研究提供新视角。未来需探索Akk特异性代谢物(如AmTARS)对肿瘤免疫微环境的精确调控机制。