PTPN22 R620W基因变异通过增强中性粒细胞活化与功能促进胰岛素依赖型糖尿病的自身免疫进程

（编辑推荐）本研究揭示自身免疫相关基因变异PTPN22 C1858T（编码R620W蛋白）通过增强中性粒细胞活性氧（ROS）产生及内皮粘附/迁移能力，加速1型糖尿病（T1D）胰岛炎进程。该发现为靶向调控中性粒细胞功能的免疫治疗策略提供了新思路。

　　

Introduction

近年研究发现中性粒细胞在1型糖尿病（T1D）异常免疫应答中起关键作用。PTPN22基因C1858T变异（编码R620W蛋白）是T1D等自身疾病的显著风险因子，已知影响T/B细胞受体信号传导。本研究首次系统探讨该变异对T1D患者中性粒细胞活化与功能的调控机制。

Materials and methods

实验纳入27例T1D患者（13例携带C1858T杂合变异）和15名健康对照。通过密度梯度离心分离中性粒细胞后，采用荧光激活细胞分选（FACS）检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）预刺激、甲酰甲硫氨酰亮氨酰苯丙氨酸（fMLP）激活等条件下活性氧（ROS）水平；利用人脐静脉内皮细胞（HUVEC）模型评估粘附/迁移能力。统计学分析采用ANOVA和比例Z检验。

Results

1. 1.

   中性粒细胞计数：女性T1D患者中性粒细胞绝对值显著高于健康对照（p<0.05），但基因型间无差异。

2. 2.

   ROS爆发增强：C1858T杂合患者中性粒细胞在TNF-α+fMLP共刺激下ROS产量较野生型高2.1倍（p<0.001），流式细胞术显示DCF荧光强度显著提升。

3. 3.

   迁移能力亢进：C1858T组中性粒细胞在基础状态下对HUVEC的粘附率即达野生型的1.8倍（p<0.0001），经TNF-α刺激后迁移细胞数增加3.3倍。

Discussion

研究证实PTPN22 R620W变异通过"功能获得"机制导致：

• •

  中性粒细胞氧化爆发能力增强，可能通过NF-κB等通路加剧胰岛β细胞氧化损伤

• •

  内皮迁移效率提升，促进免疫细胞向胰腺浸润

  值得注意的是，这些效应与年龄无显著相关性，提示遗传变异的主导作用。该发现为解释PTPN22变异患者更早发病的临床现象提供了细胞学基础，并为开发靶向中性粒细胞的新型免疫调节剂（如脂质体递药系统）提供了理论依据。现有矛盾数据（如不同研究中性粒细胞计数差异）可能与人群异质性及实验方法有关，未来需扩大样本验证。