综述：靶向巨噬细胞治疗疾病的可行性：CEBPD的作用

这篇综述系统阐述了转录因子CEBPD（CCAAT/增强子结合蛋白δ）在巨噬细胞极化、吞噬、炎症反应等关键生物学过程中的调控作用，及其在骨质疏松、类风湿关节炎（RA）、动脉粥样硬化等疾病中的病理机制，提出了靶向CEBPD调控巨噬细胞功能的新型治疗策略。

　　

1 引言

巨噬细胞作为先天免疫的核心细胞，参与组织稳态维持和疾病进程。其异质性导致临床靶向治疗困难，而转录因子CEBPD因其低基础表达和刺激快速诱导的特性成为关键调控因子。CEBPD通过靶基因调控巨噬细胞功能，在多种疾病中发挥重要作用，为疾病治疗提供新思路。

2 CEBPD的上游与下游调控网络

上游调控：CEBPD的表达受转录因子（AP-1、CREB）、RNA结合蛋白（HuR）、microRNA（如let-7c）和泛素化酶（FBXW7α）等多层次调控。PI3K/MAPK通路促进其核转位激活转录功能。

下游靶基因：已鉴定35个靶基因，涉及炎症（CCL20、IL-6）、氧化应激（NOX-1）、物质转运（ABCA1）等9类功能，其中60%与炎症免疫相关。

3 CEBPD对巨噬细胞生物学过程的调控

极化：CEBPD促进M1型极化，抑制let-7c可诱导M2型转化。

吞噬作用：通过PTX3增强M1型巨噬细胞对低密度脂蛋白（LDL）的吞噬，但抑制整体吞噬能力。

炎症与免疫：上调TNFα、IL-6等促炎因子，同时通过抑制CIITA降低MHC-II表达，介导免疫逃逸。

其他过程：调控氧化应激（NOX-1）、细胞焦亡（GSDMD/E）和破骨细胞分化（CTSK）。

4 巨噬细胞CEBPD在疾病中的作用

肺部疾病：感染时通过PTX3增强病原体清除，但慢性感染中加剧炎症损伤。

骨质疏松：线粒体功能障碍通过hnRNPA2/CEBPD/CTSK轴促进破骨细胞分化。

血管疾病：促进动脉粥样硬化斑块中脂质蓄积（PTX3-ABCA1失衡）和腹主动脉瘤（M1极化）。

类风湿关节炎：通过CXCL1、TNFAIP6等因子促进滑膜细胞增殖和血管生成。

肿瘤：CEBPD/PTX3轴介导肿瘤耐药（如吉西他滨）和转移，并维持肿瘤干细胞特性。

5 CEBPD靶向治疗策略

已知抑制剂：包括辛伐他汀（降脂药）、let-7c（miRNA）和天然产物（如穿心莲内酯），分子对接预测其特异性结合CEBPD的TAD/RD结构域。

递送系统：脂质体（如DOPS-LNP）可靶向巨噬细胞递送抑制剂，但需解决非特异性摄取问题。

6 总结与展望

尽管CEBPD在巨噬细胞中的调控机制和疾病关联研究取得进展，仍需明确其在体内不同巨噬细胞亚群中的表达模式，以及与其他CEBP家族成员（如CEBPA）的功能冗余性。开发组织特异性递送系统和优化抑制剂选择性将是未来研究方向。