硒代蛋氨酸通过调控线粒体动力学变化减轻LPS诱导的脓毒症肾损伤

本研究揭示了有机硒化合物硒代蛋氨酸（SeMet）通过调节线粒体动力学（融合蛋白Mfn1/Opa1和裂变蛋白Drp1）、抑制NF-κB信号通路，促进巨噬细胞向抗炎M2表型极化，从而改善LPS诱导的脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）。实验证实SeMet能显著降低血清尿素氮/肌酐水平、减少肾组织氧化应激（ROS）和细胞凋亡（TUNEL），为临床SA-AKI治疗提供了新型候选药物。

　　

3.1 SeMet减轻SA-AKI小鼠肾脏病理损伤并提高生存率

通过LPS诱导的C57BL/6J小鼠脓毒症模型发现，口服0.375 mg/kg SeMet预处理可显著改善肾小管扩张、间质增宽等病理损伤，生存率提升具有统计学意义（p=0.0021）。生化指标显示SeMet逆转了LPS引起的血清尿素氮和肌酐升高，同时降低肾组织活性氧（ROS）水平和TUNEL阳性凋亡细胞比例，证实其抗氧化和抗凋亡作用。

3.2 SeMet调控巨噬细胞极化并缓解全身炎症

Western blot和免疫荧光显示SeMet显著上调M2标志物Arg1/CD206，下调M1标志物iNOS/CD86。代谢分析表明SeMet恢复ATP产量并减少乳酸堆积。ELISA检测证实SeMet降低促炎因子IL-1β/IL-6/TNF-α，提升抗炎因子IL-10/TGF-β，创建了有利于组织修复的微环境。

3.3 SeMet增强线粒体融合促进巨噬细胞M2极化

体外实验证实1 μM SeMet对RAW264.7巨噬细胞无毒性（CCK-8验证），且单独使用即可诱导M2极化（Arg1↑）。JC-1染色显示SeMet恢复线粒体膜电位（ΔΨm），增加红色J-聚集体。透射电镜观察到SeMet维持线粒体嵴结构，阻止LPS导致的基质空泡化。分子机制上，SeMet逆转LPS引起的Mfn1/Opa1下调及Drp1上调，通过增强线粒体融合促进氧化磷酸化（OXPHOS），为M2极化提供能量支持。

3.4 SeMet通过线粒体-NF-κB轴抑制炎症

蛋白质印迹分析揭示SeMet降低IκKα/IκBα/NF-κB磷酸化水平。该调控与线粒体动力学改变协同作用：Drp1介导的线粒体分裂会激活NF-κB，而SeMet通过上调Mfn1抑制该通路，形成"线粒体融合增强→NF-κB抑制→M2极化"的正反馈循环，最终减轻全身炎症反应。

4 讨论与展望

研究创新性阐明SeMet通过"代谢-免疫"交叉调控缓解SA-AKI的双重机制：一方面直接调节Mfn1/Drp1平衡改善线粒体功能，另一方面间接抑制NF-κB信号通路。局限性在于未使用细胞特异性敲除模型验证因果关系，且LPS模型与临床脓毒症存在差异。未来需结合基因编辑和CLP模型深化研究，推动SeMet向临床转化。

5 结论

硒代蛋氨酸通过重构线粒体动力学网络，重塑巨噬细胞免疫代谢范式，为脓毒症多器官保护提供了新型硒基治疗策略。其作用机制涉及能量代谢重编程（ATP↑/乳酸↓）、炎症稳态调控（IL-10↑/TNF-α↓）和细胞器功能维护（嵴结构保护）等多维度生物学效应。