职业暴露与过敏性哮喘及肺功能下降的机制关联：基于数据驱动与不良结局通路特征挖掘的创新研究

这篇综述创新性地采用数据驱动方法，结合不良结局通路（AOP）特征挖掘，探索职业化学暴露（如柴油超细颗粒UFP和致敏剂）与呼吸系统疾病（过敏性哮喘AA和肺功能下降LFD）的分子机制关联。通过整合毒理基因组学数据、基因本体生物过程（GO BP）富集分析和跨学科专家共识，揭示了暴露-疾病间的关键通路重叠（如"细胞激活调控"、"氧化应激反应"），为职业暴露组（exposome）风险评估提供了新视角。研究同时指出当前AOP覆盖度、体外-体内剂量转换等局限性，为未来机制研究指明方向。

　　

职业暴露与呼吸系统疾病的机制探索之旅

引言：破解职业健康的黑箱

在职业流行病学领域，化学暴露与健康结局的关联始终是复杂难题。传统流行病学研究易受混杂因素干扰，而动物实验存在种属差异。随着分子医学和暴露组（exposome）概念的发展，研究者开始尝试通过人类生物学数据构建桥梁。本文聚焦两大常见呼吸系统疾病——肺功能下降（LFD）和过敏性哮喘（AA），创新性地整合毒理基因组学数据与不良结局通路（AOP）特征挖掘，揭示职业暴露的潜在致病机制。

方法学创新：数据驱动的四步走策略

研究团队建立了系统的工作流程：首先通过专家共识从AOP-Wiki等资源中筛选与LFD和AA相关的分子起始事件（MIE）和关键事件（KE），并映射到基因本体生物过程（GO BP）。对于AA，还补充了疾病基因数据库DisGeNET的信息。其次严格筛选人类呼吸道细胞体外暴露研究（柴油超细颗粒UFP和五种致敏剂），进行GO BP富集分析。最后通过重叠分析和Jaccard指数计算，评估暴露与疾病机制的关联强度。

关键发现：机制重叠的启示

在LFD研究中，柴油UFP暴露的支气管上皮细胞（BEAS-2B）显示出与疾病相关的GO BP重叠，特别是在20小时暴露时观察到9个共同通路，包括"细胞激活的正负调控"（GO:0050866/0050867）和"干细胞增殖"（GO:0072089）。这些发现暗示UFP可能通过干扰离子通道、诱发氧化应激等机制导致肺功能损伤。

对于AA，单独使用AOP衍生的GO BP时，仅在致敏剂GLUT和TDI处理组发现"2型免疫反应"（GO:0042092）这一共同通路。但当引入DisGeNET数据后，GO BP重叠显著增加。以邻苯二甲酸酐（PA）为例，在支气管上皮细胞（16HBE14o）和树突状细胞（MUTZ-3）模型中分别发现81和141个重叠GO BP，涉及上皮屏障破坏、ROS代谢等关键哮喘发病机制。

化学指纹：20个共性生物过程

特别值得注意的是，五种致敏剂共同激活了20个GO BP，形成特征性"致敏指纹"，包括"对外部刺激的细胞反应"（GO:0071496）、"氧化应激反应"（GO:0006979）等。这种跨化学品的机制共性，为职业暴露组中致敏剂的优先风险评估提供了分子依据。

剂量迷思：体外与体内的鸿沟

研究团队深入探讨了体外实验剂量与真实暴露的差距。通过生理药代动力学（PBK）建模和生物监测数据对比发现，除PA外，其他致敏剂的体外使用浓度普遍高于预测的体内等效浓度。例如TDI在职业暴露40 μg/m³时，肺间质液预测浓度仅0.023 μM，远低于体外实验的40-150 μM。这种剂量差异提示未来研究需要更精确的体外-体内外推方法。

局限与突破：通往精准预防的路标

尽管存在AOP覆盖不全、体外模型简化等局限，这项研究开创性地构建了职业暴露机制风险评估框架。研究者特别指出，随着OECD认可AOP的增加和FAIR数据原则的推广，这种方法将更趋完善。已标注的MIE和KE信息，也为后续AOP开发提供了宝贵资源。

科学启示：从分子机制到公共卫生

这项研究的意义不仅在于发现特定暴露-疾病关联，更展示了如何利用现代组学数据和计算毒理学工具，破解职业健康领域的复杂谜题。当传统方法遭遇瓶颈时，这种整合人类生物学数据、计算机模拟和专家知识的方法，或将成为未来职业医学研究的新范式。